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Fertilização – Um castelo de areia?

O dilema dos embriões aneuploides e mosaicos. A angústia de cada paciente – TRANSFERIR OU NÃO estes embriões?

A análise genética dos embriões (PGT-A) nos tratamentos de fertilização in vitro representa um avanço tecnológico que pode trazer benefícios a estas pacientes que se submetem a este procedimento. Os benefícios são a redução do tempo para alcançar a gestação, diminuição da necessidade de vários ciclos de FIV para atingir o sucesso do tratamento e o risco de abortos (questionável) e a possibilidade de gestações múltiplas pela transferência de um único embrião. Mas, por outro lado, muitas vezes os resultados negativos, mesmo quando possíveis e esperados, geram muita angústia aos pacientes, por frustrarem as suas expectativas.

Ter embriões com cromossomos alterados, o que chamo de uma condição genética inadequada para uma gestação saudável, pode significar para muitas mulheres e casais o fim da linha de um grande sonho. A dor atinge a alma. Um verdadeiro “castelo de areia” que desmoronou. Principalmente quando já passaram por vários tratamentos sem sucesso e já gastaram uma boa quantidade de dinheiro. E esta tem sido a angústia de médicos e pacientes do mundo.

O teste genético pré-implantacional para aneuploidia (que tem a sigla PGT-A) tem sido muito frequente nos tratamentos de fertilização, mas também tem se tornando cada vez mais controverso, desde que nascimentos de bebês “normais” (euploides) foram relatados e considerados, antes da transferência para o útero como “anormais” pelo teste genético realizado no laboratório especializado no exame. Ultimamente, tem sido crescente a transferência de embriões “anormais (aneuploides)” e o nascimento de bebês saudáveis, mas ainda não se sabe quantos centros de fertilização in vitro transferem embriões “anormais” e com que eficiência. Explico sempre nas consultas que a análise genética embrionária (PGT-A) não é infalível e existem erros. O resultado pode ser tanto falso-negativo quanto falso-positivo. Isto é, no laudo pode constar que o embrião é saudável (indicação genética ideal) mas, na verdade não é, mas também o resultado pode ser que embrião está alterado, não saudável (condição genética inadequada) e na verdade é 100% normal. E esta é a grande preocupação que leva à grande angústia das pacientes e minha também. DESCARTAR UM EMBRIÃO SAUDÁVEL.

Questiona-se ainda a possibilidade de o ato da biópsia causar danos ao embrião, conforme está escrito no “CONSENTIMENTO INFORMADO” do laboratório de genética que realiza a pesquisa das aneuploidias. Neste “CONSENTIMENTO”, que deve ser assinado pela paciente (ou pelo casal), está escrito: “É possível que a capacidade de implantação de um embrião biopsiado e com o resultado do PGT-A normal seja ligeiramente reduzida em comparação com um embrião normal que não tenha sido biopsiado”. É importante ler este “CONSENTIMENTO” sempre com atenção.

A grande discussão

Esta preocupação não é só minha, mas também de vários médicos do mundo.

Na minha peregrinação por vários congressos internacionais, sempre estou atento quando surge esta discussão, converso com especialistas que, como eu, questionam as indicações exageradas e indiscriminadas deste exame. Em conversa com Prof. Norbert Gleicher da Universidade de New York, em um determinado congresso (na verdade eu sempre estou presente nas suas palestras), ele comentou, preocupado como eu, que o número de bebês nascidos saudáveis nos Estados Unidos por tratamentos de FIV, diminuiu nos últimos dez anos, o que coincide com o aumento de número de embriões que realizaram biópsia para estudo genético. A conclusão é que muitos embriões saudáveis estão sendo “jogados fora” (descartados). Este dado é bem interessante.

Outro profissional, Professor Pasquale Patrizio, Diretor da Universidade de Yale, apresentou em outro Congresso uma estatística de transferência de embriões aneuploides (alterados) que levaram a uma taxa de nascimento de bebês saudáveis ao redor de 35%.

Estes dois artigos que mostro a seguir demostram bem a realidade.

Um deles tem o título Nascidos vivos em todo o mundo após a transferência de embriões cromossomicamente “anormais” após PGT/A: resultados de uma pesquisa mundial baseada na web (Título original em inglês “Worldwide live births following the transfer of chromosomally “Abnormal” embryos after PGT/A: results of a worldwide web-based survey”).

Neste artigo é descrita uma pesquisa feita pela web, com critérios científicos, sobre os bebês nascidos vivos em todo o mundo em que foi realizada a transferência de embriões cromossomicamente “anormais” após PGT-A. Esta pesquisa foi realizada nos centros de fertilização in vitro para elucidar os padrões relacionados ao PGT-A, incluindo a transferência de embriões diagnosticados como “anormais” pelo PGT-A (condição genética inadequada). Os centros participantes foram dos Estados Unidos, Canadá, Europa, Ásia, América do Sul e África. Quarenta e nove virgula três (49,3%) ciclos resultaram em gestações em andamento ou nascidos vivos, e os abortos foram raros 9,3%. PASME!

Portanto, nesta publicação, as transferências de embriões “anormais” por PGT-A ofereceram chances robustas de gravidez e nascidos vivos com baixas taxas de aborto. Esses dados reforçam ainda mais o argumento de que este exame não pode determinar com segurança quais embriões devem ou não ser transferidos e leva ao descarte de muitos normais com excelente potencial de gravidez

O próximo artigo é Preimplantation genetic testing for aneuploidy versus morphology as selection criteria for single frozen-thawed embryo transfer in good-prognosis patients: a multicenter randomized clinical trial – Teste genético pré-implantação para aneuploidia versus morfologia como critério de seleção para transferência única de embriões congelados e descongelados em pacientes de bom prognóstico: um ensaio clínico randomizado multicêntrico.

Neste artigo é descrita uma pesquisa feita pela web, com critérios científicos, sobre os bebês nascidos vivos em todo o mundo em que foi realizada a transferência de embriões cromossomicamente “anormais” após PGT-A. Esta pesquisa foi realizada nos centros de fertilização in vitro para elucidar os padrões relacionados ao PGT-A, incluindo a transferência de embriões diagnosticados como “anormais” pelo PGT-A (condição genética inadequada). Os centros participantes foram dos Estados Unidos, Canadá, Europa, Ásia, América do Sul e África. Quarenta e nove virgula três (49,3%) ciclos resultaram em gestações em andamento ou nascidos vivos, e os abortos foram raros 9,3%. PASME!

Portanto, nesta publicação, as transferências de embriões “anormais” por PGT-A ofereceram chances robustas de gravidez e nascidos vivos com baixas taxas de aborto. Esses dados reforçam ainda mais o argumento de que este exame não pode determinar com segurança quais embriões devem ou não ser transferidos e leva ao descarte de muitos embriões normais com excelente potencial de gravidez

O próximo artigo é Preimplantation genetic testing for aneuploidy versus morphology as selection criteria for single frozen-thawed embryo transfer in good-prognosis patients: a multicenter randomized clinical trial – Teste genético pré-implantação para aneuploidia versus morfologia como critério de seleção para transferência única de embriões congelados e descongelados em pacientes de bom prognóstico: um ensaio clínico randomizado multicêntrico.

Este artigo mostra que a biópsia embrionária não causa uma diferença significativa nas taxas de sucesso de gravidez quando comparamos embriões submetidas à análise genética com embriões que não fizeram este exame. Portanto, a possibilidade de resultados com esses erros é muito mais comum do que se imagina. E isso é considerado por muitos profissionais da saúde como UM DESASTRE!

Qual a minha opinião

Quando a paciente ou o casal deseja realizar este exame genético, ou foi feita a análise em outro serviço e foi alterado, eu explico à paciente, verbalmente, estas questões, dou referências e um E-Book de minha autoria em conjunto com Dr. Rogerio Leão, “Biópsia Embrionária verdades e mitos” .

Falo sobre estas possiblidades. Tenho como indicação para este exame:

  1. Paciente acima de 40 anos (acho razoável acima de 38 anos);
  2. Pacientes, homens e mulheres, que tenham alterações cromossômicas no seu cariótipo;
  3. Abortos repetidos;
  4. Homens que tenham uma quantidade de espermatozoide muito baixa sem um diagnóstico que explique o motivo.

Quais são os meus resultados quando transferi embriões aneuploides/mosaico?

A grande maioria dos embriões aneuploides que transferi são os mosaicos de baixo grau, mosaicos de baixo risco, e embriões com monossomia que não ofereçam risco maiores de doenças graves.  Mosaicismo é a presença de dois ou mais tipos de linhagem celular com diferentes cromossomos no mesmo embrião. Pode ser dividido em baixo grau (mais de 30% e menos de 50% de células aneuploides na biópsia) ou alto grau (mais de 50% e menos de 70% de células aneuploides na biópsia).  Neste caso, sempre recomendo a consulta com geneticistas que tenham explicação mais detalhadas sobe os riscos. Mas hoje em dia já está bem claro que embriões mosaico podem ser transferidos conforme mostra o artigo publicado em 2021 “PGDIS position statement on the transfer of mosaic embryos 2021”, em português Declaração de posição da PGDIS sobre a transferência de embriões de mosaico 2021

Nesta publicação, a conclusão é que dados recentes sugerem que esses embriões em mosaico podem ser transferidos sem risco adicional de resultados anormais de nascimento, mas podem estar associados a maiores falhas de implantação. A taxa média de sucesso dos embriões mosaicos que transferi até o momento está ao redor de 40% contra os 70% dos embriões euploides.

O laboratório IGENOMIX comenta a recomendação de transferir embriões no perfil do Instagram.

Conclusão

A análise genética embrionária é um dos mais importantes avanços nos tratamentos de reprodução assistida. Tem o objetivo de garantir o nascimento de um bebê saudável do ponto de vista cromossômico, evitar abortos e desgastes emocionais com transferência de embriões que não se implantariam. Mas será que estes objetivos são concretos, verdadeiros ou garantidos?  Será que não causam mais dúvidas do que certezas? Este é o grande dilema.

Muitos pacientes, principalmente os homens, enxergam este exame como uma tecnologia avançada e que estes recursos de alto nível devem ser usados na busca de um bebê perfeito, mas alguns (ou muitos) não estão atentos às imperfeições dos eventuais danos ao embrião (leia todos os detalhes do consentimento informado do laboratório de genética comentados no início deste texto) e dos resultados que não são garantidos, principalmente a possibilidade de descartar embriões saudáveis (que aqui chamo  de  embriões com uma “condição genética ideal”) o que,  muitas vezes,  poderia  ser o caminho certo de uma gravidez que acabou sendo excluída. E isto é verdade, pois este exame possui resultados “falso-positivo”, “falso-negativo” conforme demonstrado nos artigos médicos aqui apresentados, ainda para complicar, há OS MOSAICOS (já descritos).

Para entender melhor este procedimento, explico que, para se realizar este exame, retira-se seis a oito células do embrião no estágio avançado de desenvolvimento (entre o quinto e sétimo dia de desenvolvimento), quando é chamado de BLASTOCISTO. Estas células são encaminhadas para o laboratório de genética e os cromossomos são avaliados, chamamos de embriões saudáveis os euploides (condição genética ideal) aqueles que têm 22 pares de cromossomos autossômicos numerados de 1 a 22 e dois cromossomos sexuais XX (mulher) é XY homens. Quando houver alteração numéricas destes cromossomos para mais (trissomias) ou para menos (monossomias) chamamos de aneuploides (condição genética não ideal). Exemplo: as alterações mais frequentes são a Síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21), Síndrome de Edwards (trissomia do cromossomo 18), Síndrome de Patau (trissomia do cromossomo 13), Síndrome de Turner (monossomia do cromossomo X), além de outras alterações cromossômica que não têm um nome específico, pois não chegam ao nascimento, terminam em aborto ou não se implantam (gravidez bioquímica ou não chegam sequer a fazer um teste de gravidez positivo). E esta última opção representa a grande maioria das situações dos resultados alterados.

Para complicar ainda mais, existem os mosaicos quando na amostra de células temos parte delas alteradas (aneuploides) e partes normais (euploides) e as chamamos de baixo grau (menor de que 50% alterados – 3 em 8 por exemplo) ou de alto grau (mais do que 50% – 5 a 8 por exemplo).

Mais detalhes

Recomendações de boas práticas do Consórcio ESHRE PGT para a organização do PGT

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32524036/

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