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DUPLO GATILHO (DOUBLE TRIGGER)

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Arnaldo Schizzi Cambiaghi

Aumenta o número de óvulos maduros e as chances de gravidez nos tratamentos de fertilização in vitro

Duplo gatilho é um novo protocolo utilizado em ciclos de fertilização in vitro indicado principalmente em pacientes com histórico de muitos óvulos imaturos em ciclos anteriores, obtendo um número significativamente maior de óvulos recuperados, um número maior de óvulos maduros e embriões transferidos, com maiores taxas de gravidez.

O ovário é composto por milhões de pequenos cistos chamados folículos que contêm um óvulo cada. Estes óvulos ainda não completaram sua divisão celular (chamada meiose), estando, assim, ainda imaturos, ou seja, ainda não podem ser fertilizados já que para isso, os óvulos devem estar maduros. Para os óvulos amadurecerem, os folículos devem, inicialmente, crescer sob influência do hormônio FSH, que tem ainda o efeito de levar os folículos a produzir estradiol. Quando atingem um tamanho superior a 17 mm, os níveis de estradiol estão elevados e isso estimula a glândula hipófise a liberar um pico do hormônio LH. Este pico é um gatilho que reativa a meiose, levando, assim, o óvulo à maturidade, além de provocar, 36 horas após, a ovulação, ou seja, a liberação do óvulo pelo folículo para que este possa ser captado pela trompa. Num ciclo menstrual normal, como somente um folículo se desenvolve por vez, somente um óvulo chega à maturidade em cada ciclo.

Num ciclo de fertilização in vitro (FIV) são dadas doses altas e contínuas de FSH, permitindo o crescimento de vários folículos simultaneamente. Com isso os níveis de estradiol sobem muito, e isso poderia induzir a hipófise a produzir precocemente o pico do hormônio LH, liberando os óvulos antes de sua coleta.

Num ciclo estimulado, bloqueamos a hipófise e simulamos artificialmente o pico de LH, em um momento oportuno. Os óvulos são, então, captados, em torno de 35 horas após este pico, antes que o folículo se rompa e o libere. Esse tempo é suficiente para que a meiose seja retomada e os oócitos atinjama maturidade, podendo, então, ser fertilizados em laboratório. Este pico de LH pode ser simulado de duas formas:

– gonadotrofina coriônica humana (hCG), hormônio que se une a receptores de LH e tem função semelhante a deste hormônio;

– agonista do Hormônio Liberador de Gonadotrofinas (GnRH), que induz a própria hipófise a produzir o pico de LH.

O hCG (Ovidrel ou Choriomon) é o gatilho padrão utilizado para estimular a maturação final. Entretanto, quando a paciente tem muitos folículos em crescimento, ele pode desencadear a chamada Síndrome da Hiperestimulação Ovariana (SHO), uma das mais sérias complicações da Reprodução Assistida, que representa um risco à vida se não identificada e manejada adequadamente. Nestes casos, temos como alternativa o uso do agonista do GnRH (Gonapeptyl ou Lupron). O agonista induzirá um pico endógeno de LH suficiente para a maturação ovular final e a ovulação, entretanto este pico é mais efêmero e gera uma deficiência hormonal com consequente impacto na receptividade endometrial. Com isso, apesar de não interferir na quantidade de oócitos captados, taxa de fertilização e qualidade embrionária, há uma queda importante na taxa de implantação e gravidez caso os embriões sejam transferidos neste ciclo. Assim, geralmente utilizamos quando a proposta é congelar os óvulos ou embriões ou em casos do perigo da Síndrome do hiperestímulo.

Tanto o hCG como o agonista isoladamente são considerados padrões e utilizados no mundo todo como rotina. Entretanto, nem sempre eles são suficiente para maturar todos os óvulos, ocorrendo 2 situações possíveis. Algumas vezes ocorre a chamada síndrome do folículo vazio, uma situação rara quando a paciente tem muitos folículos de tamanho adequado, mas de muitos deles não se consegue colher óvulos, obtendo-se um número menor de óvulos que o esperado. Isso pode ser sinal de falta de amadurecimento dos mesmos. Em outros casos, consegue-se obter o número esperado de óvulos, mas a maioria deles são imaturos, ou seja, não aptos a serem fertilizados. As duas situações são muito frustrantes e levam a baixas taxas de gravidez.

A administração concomitante de ambos estes hormônios é uma nova alternativa encontrada para se obter um maior número de óvulos maduros e melhorar as taxas de gravidez. Sua principal indicação é em pacientes que não tiveram uma boa maturação dos óvulos em um ciclo anterior, como as situações citadas acima.

Estudos que avaliaram o “Duplo Gatilho”

Alguns estudos avaliaram a eficácia do duplo gatilho mostrando resultados satisfatórios. Um deles (Hass et al, 2014) avaliou 8 pacientes em que num ciclo anterior haviam utilizado somente o hCG (Ovidrel 250 mcg) como gatilho final 36 horas antes da coleta de óvulos e tiveram mais da metade de folículos sem óvulos captados. Num ciclo seguinte, foi realizado o duplo gatilho (double trigger) com agonista (Gonapeptyl 0,2 mg) 40 horas antes e hCG (Ovidrel 250 mcg) 34 horas antes da coleta. Com este protocolo, a porcentagem de folículos vazios reduziu de 81,5% para 19,3%, enquanto o número médio de óvulos maduros aumentou de 1,7 para 6.

Outro estudo deste mesmo grupo de pesquisadores (Zilberberg et al, 2015), avaliou 6 pacientes em que no ciclo anterior, com ovidrel como gatilho, obtiveram uma proporção muito alta de óvulos imaturos (53%) e não engravidaram. Num novo ciclo foi realizado este mesmo protocolo do duplo gatilho e a taxa de imaturos caiu para 30%, aumentando o número médio de óvulos maduros de 3,6 para 6,5, tendo as seis pacientes conseguido engravidar.

Esses estudos demonstram que em pacientes com falha de maturação prévia, o duplo gatilho é uma boa opção. Mas em pacientes sem este antecedente, este protocolo poderia ser útil? Para avaliar isto, outros pesquisadores (Lin et al, 2013) realizaram um grande estudo onde avaliaram 378 ciclos de FIV, onde 187 utilizaram somente hCG, enquanto 191 utilizaram o duplo gatilho (dual trigger). Neste protocolo, o hCG e o agonista foram utilizados simultaneamente (34-36h antes da coleta de óvulos). O grupo que realizou o duplo gatilho teve uma maior taxa de implantação (29.6% vs. 18.4%), maior taxa de gravidez clínica (50.7% vs. 40.1%) e de nascidos-vivos (41.3% vs. 30.4%) em relação ao grupo que utilizou hCG isolado. Todos estes resultados foram estatisticamente significativos.

CONCLUSÃO:

Esses estudos concluem que o "Duplo Gatilho" é uma ferramenta valiosa no arsenal para tratar pacientes com baixo rendimento de óvulos maduros, apesar de um desenvolvimento folicular aparentemente normal e os níveis de estradiol adequados. Mesmo sem o antecedente negativo, pode ser uma opção para aumentar o número de óvulos captados, óvulos maduros e embriões formados, com melhores taxas de gravidez.

Protocolo do IPGO

Nosso protocolo de duplo gatilho consiste em utilizar, quando os folículos atingem 18 mm, simultaneamente hCG (Ovidrel 250 mcg ou Choriomon 5000 UI) e agonista do GnRH (Gonapeptyl 0,2 mg ou Lupron 1mg) 35 horas antes da coleta de óvulos.

Indicação

– Pacientes com antecedente de Síndrome do folículo vazio, ou seja, presença de folículos ao ultrassom mas ausência de óvulos na captação;

– Pacientes com antecedente de número de óvulos captados muito inferior ao número de folículos;

– Paciente com antecedente de grande número de óvulos imaturos (acima de 30%);

– Pacientes em que se queira maximizar o número de óvulos maduros e, assim, um maior número de embriões.

Contraindicação

O duplo gatilho só deve ser evitado em pacientes que tem risco de Síndrome de hiperestimulação ovariana, pois esta é desencadeada pelo hCG. Pacientes com risco desta síndrome são aquelas com múltiplos folículos, ou seja, que apresentem mais de 12 folículos acima de 12mm e/ou níveis de estradiol acima de 3500 pg/mL. Nestes casos deve ser usado o agonista do GnRH isoladamente e os embriões devem ser todos congelados.

Referências bibliográficas

1- Lin MH, Wu FS, Lee RK, Li SH, Lin SY, Hwu YM. Dual trigger with combination of gonadotropin-releasing hormone agonist and human chorionic gonadotropin significantly improves the live-birth rate for normal responders in GnRH-antagonist cycles. Fertil Steril. 2013 Nov;100(5):1296-302.

2- Zilberberg E, Haas J, Dar S, Kedem A, Machtinger R, Orvieto R. Co-administration of GnRH-agonist and hCG, for final oocyte maturation (double trigger), in patients with low proportion of mature oocytes. Gynecol Endocrinol. 2015 Feb;31(2):145-7.

3- Haas J, Zilberberg E, Dar S, Kedem A, Machtinger R, Orvieto R. Co-administration of GnRH-agonist and hCG for final oocyte maturation (double trigger) in patients with low number of oocytes retrieved per number of preovulatory follicles– a preliminary report. J Ovarian Res. 2014 Aug 2;7:77.

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