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Alguns tratamentos imunológicos

Apesar de não ser consenso, e alvos de muita crítica, muitos tratamentos imunológicos vêm sendo propostos para aumentar as taxas de implantação e diminuir o risco de aborto. Os estudos são limitados, mas demonstram algum benefício. Assim, apesar de não ser indicado como rotina nos tratamentos de reprodução assistida, podem ser uma opção em casos de falhas de implantação, aborto recorrente.

São eles:

  • AAS (ASPIRINA)

É um anti-inflamatório com a função de inibir a agregação plaquetária, tendo, assim, um efeito antitrombótico. Sua ação em reprodução é diminuir o processo inflamatório na cavidade uterina, podendo ter benefício em casos de aborto de repetição. Como é barato e de fácil uso, vem sendo utilizado em grande escala em reprodução, mas ainda há controvérsias de sua real indicação.

  • HEPARINA

Como dito anteriormente, a heparina vem sendo usada em pacientes com aborto de repetição e trombofilias. Entretanto, mesmo na ausência de trombofilias, alguns autores recomendam seu uso em casos de aborto de repetição e falhas de implantação. A razão seria porque, além do efeito antitrombótico, a heparina aumenta alguns fatores de crescimento como IGF (insulin-like growth factor) I e II, que aumentam a invasão trofoblástica (penetração do embrião no endométrio).

Além disso, induz a produção de enzimas importantes para esta invasão. Apesar de haver benefício teórico do seu uso, em geral, é recomendado somente em casos em que haja alguma trombofilia detectada.

  • CORTICOIDES

Corticoides são drogas imunossupressoras, ou seja, que diminuem a resposta inflamatória do sistema imune e a atividade das células NK, podendo diminuir a chance de aborto. Uma opção muito comum é a prednisona, por ser via oral e de baixo custo. Vem sendo muito utilizada em casos de abortos prévios e aumento de atividade das células NK, embora seu benefício seja algo ainda controverso. Na presença de autoanticorpos (FAN e antitireoide), alguns estudos demostraram benefício mas ainda não se pode ter uma conclusão definitiva.

  • IMUNOGLOBULINA

É uma medicação intravenosa já usada há muito tempo para tratar doenças autoimunes e condições inflamatórias não relacionadas à gravidez. Vem sendo proposto que a imunoglobulina pode reduzir a citotoxicidade das células NK, aumentar as células T reguladoras (Treg) e induzir a resposta Th2, condições que diminuiriam o risco de aborto e mostrariam melhora nas taxas de implantação, gravidez e nascidos-vivos. Entretanto, há poucos estudos bem desenhados que realmente confirmam seu benefício, sendo também ainda alvo de polêmica. Soma-se ainda o fato de ter um custo muito elevados e efeitos colaterais serem descritos com seu uso, incluindo reação anafilática, insuficiência renal, infarto, trombose, anemia, só sendo permitido seu uso em protocolos de pesquisa.

  • INTRALIPID® / LIPOFUNDIN® (INTRALIPÍDEO)

Apesar de ser considerado um imunomodulador seguro, pode ocorrer efeitos adversos como tromboflebite, dispneia, náusea, hiperlipidemia e reações alérgicas7.

Lipofundin® é uma emulsão de lipídeos usada normalmente para nutrição parenteral de pacientes. Seu uso em reprodução se deve ao fato de se acreditar que tem ação semelhante à imunoglobulina, diminuindo a citotoxicidade de células NK e suprimindo as citocinas pró-inflamatórias (via TH1), podendo ser útil em casos de falhas de implantação e abortos, principalmente se associado ao aumento da citotoxicidade das células NK. Não se sabe por qual mecanismo exato o Intralipid® modula o sistema imune, mas acredita-se que os ácidos graxos da emulsão se ligam aos receptores das células NK, diminuindo sua citotoxicidade. É administrado por via intravenosa durante um período de 3-4 horas, semelhante à imunoglobulina, repetindo-se a cada 2-3 semanas no primeiro trimestre da gestação. Tem a vantagem de ter um custo muito mais baixo do que a imunoglobulina, sendo um tratamento muito mais acessível.

Dados da literatura são limitados. Uma meta-análise que incluiu 4 estudos randomizados em pacientes com ao menos uma falha de implantação mostrou melhora na taxa de gravidez. Entretanto, os estudos não eram muito bem desenhados. Em pacientes com abortos de repetição, um estudo randomizado com mulheres com aumento de células NK demostrou melhora discreta na taxa de nascido-vivos com seu uso. Apesar de ser considerado um imunomodulador seguro, pode ocorrer efeitos adversos como tromboflebite, dispneia, náusea, hiperlipidemia e reações alérgicas.

  • G-CSF (GRANULOCYTE-COLONY STIMULATING FACTOR OU FATOR ESTIMULANTE DE COLÔNIA DE GRANULÓCITOS)

G-CSF é um fator de crescimento que tem efeito específico na ativação de vias intracelulares associadas à proliferação celular, diferenciação e estimulação de granulócitos (um tipo de glóbulo branco no organismo). É um medicamento muito utilizado em oncologia quando há queda dos glóbulos brancos após a quimioterapia. Entretanto, foi demonstrado que muitos outros tecidos do organismo, incluindo os do sistema reprodutor, têm receptores e também produzem G-CSF. Além disso, há nos tecidos fetais receptores para esses fatores de crescimento e a concentração sanguínea aumenta durante a ovulação, além de ter alta concentração no interior dos folículos e nos tecidos fetais. Em animais, foi demonstrado que, se essas citocinas estiverem ausentes, não ocorrerá implantação. Estudos ainda mostram efeito do G-CSF na ativação da via Th2, ativação de células Treg, modulação da citotoxicidade das células NK no útero e estímulo da angiogênese (proliferação vascular) no endométrio, processo importante para a implantação e formação da placenta. Concluiu-se, então, a importância destes fatores em todas as etapas reprodutivas, levantando a hipótese de ter efeitos que podem contribuir para a implantação e evitar abortos de repetição de causa imunológica. Para uso em reprodução, normalmente utiliza-se aplicações subcutâneas repetidas.

Há poucos estudos publicados com seu uso, mas duas revisões sistemáticas e meta-análises de estudos randomizados demonstraram aumento a taxa de gravidez clínica e implantação com seu uso em pacientes com falhas de implantação prévias. Em abortos de repetição, um estudo randomizado pequeno mostrou melhora significativa na taxa de nascido-vivo com seu uso desde após a ovulação. Outro estudo randomizado, entretanto, iniciando a partir do beta-hCG positivo não encontrou benefício. Um outro estudo piloto em pacientes com falhas de implantação descreveu aumento na taxa de gravidez clínica com G-CSF somente quando as pacientes eram KIR AA.

  • ANTI-TNF (ADALIMUMAB)

Adalimumab (Humira®) é um medicamento utilizado em algumas doenças inflamatórias como artrite reumatoide, cuja ação é bloquear o TNF-alfa, citocina relacionada à resposta imune Th1. Como a via está associada a falhas de implantação e aborto de repetição, foi proposto que este medicamento poderia ter benefício neste grupo de pacientes. Na literatura médica, ainda não há estudos consistentes (ensaios clínicos randomizados) que confirmam seu benefício, mas alguns dados vêm sendo publicados. Segundo pequenos estudos de Winger et al, em pacientes com aumento da relação Th1/Th2 ou aumento da atividade citotóxica NK, tratamento com Adalimumab aumentou a taxa de nascidos-vivos. Entretanto, é um estudo pequeno, com falhas metodológicas, sendo ainda prematuro afirmar um real benefício com esta medicação.

  • REUQUINOL®(HIDROXICLOROQUINA)

A hidroxicloroquina é comumente usada como agente anti-inflamatório e imunomodulador para o tratamento de doenças autoimunes, como artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmica. É indicado para o tratamento de: afecções reumáticas e dermatológicas (reumatismo e problemas de pele); artrite reumatoide (inflamação crônica das articulações); MALÁRIA, artrite reumatoide juvenil (em crianças); lúpus eritematoso sistêmicos (doença multissistêmica); lúpus eritematosos. Tem ainda efeito antitrombótico em pacientes com anticorpo anticardiolipina.

Na gravidez, tem um ainda um efeito benéfico por diminuir citocinas da via Th1 e aumentar via Th2. Um estudo com 50 pacientes com FAN positivo mostrou que uso de prednisona mais hidroxicloroquina melhorou a taxa de implantação, a taxa de gravidez e a taxa de gravidez clínica e reduziu a taxa de aborto em ciclos de transferência de embriões congelados. Alguns estudos demonstraram ainda benefício na prevenção de abortos e pré-eclâmpsia, especialmente em pacientes com autoimunidade.

  • TACROLIMUS

É um medicamento imunossupressor que inibe a resposta citotóxica dos linfócitos, a expressão de receptores IL-2 e a produção de IL-2 e Interferon gama, citocinas ligadas à via Th1. Dessa forma, assim como o medicamento anterior, foi sugerido que pudesse ter benefício em falhas de implantação/abortos recorrentes de causa imunológica. Há somente um estudo pequeno controlado mas não randomizado publicado com 42 pacientes com falhas de implantação e aumento da relação Th1/Th2, mostrando que o uso do medicamento aumentou a taxa de gravidez clínica e de nascido vivo.

  • SIROLIMO (RAPAMUNE®)

É um medicamento imunossupressor utilizado em transplantes para evitar rejeição. Seu mecanismo de ação é inibir a ativação e a proliferação de linfócitos T que ocorrem em resposta ao estímulo de antígenos e de citocinas. Nas células, o sirolimo liga-se à imunofilina, proteína de Ligação FK 12 (FKBP-12), para formar um complexo que se liga à enzima mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), inibindo sua atividade. Essa inibição suprime a proliferação de células T induzida por citocina. Além do uso para evitar rejeição em transplantes, novos usos do Rapamune® vêm sendo propostos, incluindo seu uso em casos de falhas de implantação e aborto recorrente. Um estudo prospectivo randomizado avaliou 76 mulheres com falhas prévias, com aumento de Th17 (linfócitos T relacionados com maior resposta inflamatória) e diminuição de linfócitos T reguladores (Treg), relacionados com uma implantação normal. Quarenta e três usaram a medicação, enquanto 33 não utilizaram. Os resultados mostraram uma maior taxa de gravidez clínica no grupo tratado (55,81%), em relação a quem não utilizou a medicação (20,93%). Além disso, a taxa de gravidez que evoluiu além de 12 semanas (período de maior incidência de abortos) também foi maior no grupo tratado (44.18% vs 16.26%). Não se sabe ao certo qual o mecanismo de ação para estes resultados. Além disso, novos estudos são necessários para confirmar a eficácia desse tratamento.

Este texto foi extraído do e-book “Imunologia da Fertilidade”.
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