Metformina no Tratamento da Endometriose e Adenomiose em Mulheres com Desejo Reprodutivo

A metformina, tradicionalmente utilizada no tratamento do diabetes tipo 2 e da síndrome dos ovários policísticos (SOP), tem emergido como uma opção terapêutica promissora para endometriose e adenomiose em mulheres com desejo reprodutivo. Diferentemente das terapias hormonais convencionais, que suprimem a ovulação e dificultam a gravidez durante o tratamento, a metformina atua em vias metabólicas e inflamatórias, preservando a fertilidade. Estudos clínicos e experimentais demonstram que a metformina reduz a dor, a inflamação e a vascularização das lesões, além de melhorar a receptividade endometrial por meio do aumento de marcadores como HOXA10 e LIF. Em casos de endometriose leve, mostrou aumento significativo nas taxas de gravidez espontânea. Embora os dados ainda sejam preliminares, seu perfil de segurança é considerado altamente favorável, inclusive durante a gestação inicial. A metformina pode ser utilizada isoladamente ou em combinação com cirurgias, FIV e outras terapias hormonais, posicionando-se como uma alternativa “fertility-friendly” de grande valor clínico. Mais estudos randomizados são necessários para consolidar seu uso rotineiro.

Introdução: Contextualização da endometriose e adenomiose, impacto sobre a fertilidade e limitações dos tratamentos hormonais convencionais

A endometriose e a adenomiose são condições ginecológicas estrogênio-dependentes associadas a dor pélvica e frequentemente à infertilidade. Estima-se que até metade das mulheres com endometriose enfrentem dificuldade para engravidar devido a fatores como alterações inflamatórias no peritônio, aderências pélvicas e menor receptividade endometrial. Já a adenomiose – caracterizada pela presença de tecido endometrial invasivo no miométrio – pode causar sangramento uterino anormal, dor e prejuízo da implantação embrionária, contribuindo para infertilidade e maiores taxas de abortamento.

O manejo clínico de endometriose e adenomiose em mulheres que desejam gravidez é desafiador, pois muitos tratamentos eficazes para controle de sintomas têm efeito contraceptivo temporário ou implicações negativas para a fertilidade imediata. As terapias hormonais convencionais – incluindo análogos agonistas e antagonistas de GnRH, progestagênios (como dienogeste, acetato de medroxiprogesterona), contraceptivos combinados e dispositivos intrauterinos de levonorgestrel (DIU-LNG) – agem suprimindo a função estrogênica e decidualizando (atrofiando) o tecido endometriótico. Tais abordagens melhoram a dor e reduzem lesões, mas normalmente impedem a ovulação e a gestação durante seu uso, não oferecendo benefício direto à fertilidade assim que suspensas.

Por outro lado, tratamentos não hormonais como a cirurgia conservadora por videolaparoscopia ou robótica podem remover ou destruir lesões, aliviando sintomas e potencialmente melhorando as chances de gravidez após a recuperação uterina. Entretanto, as intervenções cirúrgicas podem reduzir a reserva ovariana (como na ressecção de endometriomas) ou acarretar aderências e cicatrizes uterinas, e terapias ablativas ainda carecem de mais validação de sua eficácia reprodutiva.

Neste contexto, surge a metformina – um hipoglicemiante oral tradicionalmente usado no diabetes tipo 2 e na síndrome dos ovários policísticos (SOP) – como potencial tratamento complementar não hormonal para endometriose e adenomiose. Estudos preliminares sugerem que a metformina possui efeitos anti-inflamatórios, antiproliferativos e antiangiogênicos sobre o tecido endometrial ectópico. Diferentemente das terapias hormonais, a metformina não suprime a ovulação de forma significativa nem exerce efeito contraceptivo direto, podendo ser utilizada em mulheres que estão ativamente tentando engravidar.

A seguir, faremos uma análise crítica do uso da metformina na endometriose e adenomiose, comparando-a aos tratamentos padrão quanto a mecanismos de ação (e impacto na fertilidade), resultados clínicos (dor, lesões, taxas de gravidez), segurança reprodutiva, esquemas terapêuticos e limitações das evidências disponíveis.

2. Mecanismos de Ação da Metformina: Atuação metabólica e celular, efeitos anti-inflamatórios e sobre a receptividade endometrial.

A metformina se destaca como uma opção terapêutica não hormonal com potencial significativo no tratamento da endometriose e adenomiose, especialmente em mulheres com desejo reprodutivo. Seu diferencial está em atuar por vias metabólicas e celulares, sem interferir diretamente na ovulação — o que a torna compatível com tentativas de concepção durante o uso.

2.1 Ativação da Via AMPK

O principal mecanismo da metformina ocorre através da ativação da AMPK (proteína quinase ativada por AMP). Esse sistema energético intracelular tem efeitos antagônicos à via mTOR (descrita no livro “Ame Seus Ovários” de minha autoria), que é associada à proliferação celular. Ao ativar a AMPK, a metformina:

• Inibe a síntese proteica e o crescimento celular desregulado;
• Bloqueia vias inflamatórias;
• Reduz a angiogênese patológica, ou seja, a formação de vasos sanguíneos que nutrem as lesões de endometriose e adenomiose.

2.2 Efeitos Antiangiogênicos e Antiinflamatórios

Estudos in vitro e em modelos animais demonstraram que a metformina reduz a expressão de:

• VEGF (Fator de Crescimento Endotelial Vascular);
• MMP-9 (Metaloproteinase 9).

Ambos são fundamentais para o crescimento, invasividade e vascularização das lesões endometrióticas e adenomióticas. A supressão desses fatores contribui para a atrofia das lesões, diminuição da dor e possível regressão do tecido ectópico.

Além disso, a metformina reduz citocinas inflamatórias como IL-6 e IL-8, importantes na perpetuação do ambiente inflamatório típico dessas doenças.

2.3 Inibição da Aromatase e Produção Estrogênica Local

Outro aspecto relevante é a inibição da enzima aromatase nas lesões, o que diminui a produção local de estrogênio — hormônio que alimenta o crescimento das lesões. Com menor estímulo estrogênico, as células endometriais ectópicas tendem a atrofiar, contribuindo para o controle da doença.

2.4 Melhora da Receptividade Endometrial

A metformina também atua no ambiente endometrial eutópico (dentro do útero), restaurando genes fundamentais para a implantação embrionária, como:

• HOXA10
• LIF (Leukemia Inhibitory Factor)

Esses genes costumam estar suprimidos em mulheres com endometriose e sua normalização sugere que a metformina pode melhorar a receptividade uterina, aumentando as chances de implantação espontânea ou por fertilização assistida.

2.5 Efeito Metabólico Sistêmico

Em mulheres com sobrepeso, obesidade ou resistência à insulina (comum em casos de adenomiose), a metformina:

• Melhora a sensibilidade à insulina;
• Reduz a conversão periférica de andrógenos em estrogênio, diminuindo o estímulo hormonal sobre as lesões;
• Contribui para perda de peso, o que pode ser benéfico tanto para controle da doença quanto para o sucesso reprodutivo.

2.6 Conclusão desta Seção

Do ponto de vista mecanístico, a metformina age em múltiplas frentes:

• Reduz a inflamação e angiogênese;
• Inibe o estrogênio local;
• Melhora a receptividade endometrial;
• Preserva a ovulação.

Esse conjunto de efeitos permite que a metformina não apenas trate a endometriose/adenomiose, mas potencialmente melhore a fertilidade, diferenciando-a das abordagens hormonais supressoras que bloqueiam o eixo reprodutivo.

3.  Evidências Clínicas na Endometriose: Estudos clínicos e experimentais demonstrando benefícios sintomáticos e reprodutivos.

Embora os estudos clínicos sobre o uso da metformina em endometriose ainda sejam limitados, os dados existentes são encorajadores e apontam para efeitos positivos tanto no alívio de sintomas quanto no aumento das taxas de gravidez espontânea.

Estudos indicam que a metformina pode ser eficaz na redução dos sintomas da endometriose, como dor pélvica, dismenorreia e infertilidade. Em um estudo clínico envolvendo 90 mulheres com endometriose, aquelas tratadas com metformina apresentaram melhora significativa nos sintomas e redução dos níveis de marcadores inflamatórios como IL-6 e VEGF após 6 meses de uso .

Além disso, uma revisão sistemática e meta-análise demonstrou que a metformina aumentou a eficácia do tratamento e reduziu os níveis do marcador CA-125 em pacientes com endometriose.

3.1 Redução da Dor

O estudo clínico prospectivo de Foda et al. (2012) avaliou 90 mulheres com endometriose mínima a leve (estágios I–II). Destas, 55 foram tratadas com metformina (1500 mg/dia) por 6 meses, enquanto 35 não receberam nenhuma medicação.

Resultados observados no grupo tratado com metformina:

• Dor pélvica crônica: caiu de 25,7% para 7,7%.
• Dismenorreia (cólica menstrual) moderada a grave: caiu de 51,4% para 23%.
• Dispareunia (dor no ato sexual): caiu de 20% para 7,7%.

Essas melhoras clínicas foram acompanhadas por reduções significativas de IL-6 e IL-8, citocinas inflamatórias presentes em altos níveis nas pacientes com endometriose.

3.2 Regressão de Lesões

Apesar de não ter sido realizada uma nova laparoscopia após o tratamento para avaliar diretamente as lesões, dados de estudos em modelos animais corroboram os achados clínicos. Por exemplo:

No estudo de Yilmaz et al., ratas tratadas com metformina apresentaram lesões endometrióticas significativamente menores, com redução de vascularização e aspecto atrófico. Um segundo modelo comparativo entre metformina e letrozol demonstrou que ambos os fármacos reduzem o volume das lesões, mas apenas a metformina reduziu também as aderências pélvicas, associadas a dor e infertilidade.

3.3 Aumento das taxas de gestação

No mesmo estudo de Foda et al.:

    Nenhuma mulher do grupo controle engravidou em 6 meses.

    No grupo metformina, 11,4% engravidaram em 3 meses, e 25,7% em 6 meses.

Estes dados indicam um impacto positivo real da metformina na fertilidade espontânea de mulheres com endometriose leve.

Outras evidências indiretas vêm de estudos em mulheres com síndrome dos ovários policísticos (SOP), onde a metformina:

• Aumentou a taxa de nascidos vivos;
• Reduziu o risco de aborto espontâneo, especialmente em mulheres obesas.

Embora a SOP seja uma condição distinta da endometriose, os efeitos metabólicos e anti-inflamatórios da metformina são semelhantes, reforçando sua segurança e potencial benefício reprodutivo.

3.4 Evidências Experimentais

Modelos em animais com endometriose confirmaram que o uso de metformina pode restaurar taxas normais de prenhez, sugerindo reversão dos efeitos anti-fertilidade induzidos pela doença. Esses estudos apontam para:

• Redução do estresse oxidativo peritoneal;
• Normalização da expressão de HOXA10 e LIF, fundamentais para a implantação embrionária.

4.  Possível Papel na Adenomiose: Racional biológico e evidências iniciais sobre o uso de metformina.

Diferente da endometriose, a literatura clínica sobre o uso da metformina na adenomiose é ainda mais escassa. No entanto, os mecanismos de ação da metformina fornecem base teórica sólida para seu uso nessa condição.

Na adenomiose, a metformina mostrou potencial terapêutico ao inibir a proliferação das células estromais endometriais por meio da ativação da AMPK e subsequente inibição da via PI3K/AKT, especialmente durante a fase secretora do ciclo menstrual .

Um estudo clínico avaliou a combinação de metformina com ultrassom focalizado de alta intensidade em 274 pacientes com adenomiose. Os resultados indicaram que a terapia combinada foi mais eficaz na redução do fluxo menstrual e da dor em comparação com o HIFU isolado. (O Ultrassom Focalizado de Alta Intensidade (*HIFU ou High Intensity Focused Ultrasound  é uma técnica médica minimamente invasiva que emprega ondas sonoras altamente concentradas para tratar diversas condições, como miomas uterinos, tumores e até mesmo tremores. Por meio da ação precisa e potente dessas ondas, os tecidos-alvo são modificados ou destruídos, sem a necessidade de incisões, promovendo um tratamento eficaz e com menor tempo de recuperação. Este tratamento só está disponível no Brasil no formato experimental).

4.1 Racional Biológico

A adenomiose é caracterizada por invasão do tecido endometrial funcional no miométrio, o que gera:

• Inflamação crônica;
• Proliferação celular anômala;
• Alterações na arquitetura uterina.

Como a metformina atua sobre essas mesmas vias – inibindo a proliferação, a inflamação e a angiogênese – espera-se que também possa ter um efeito benéfico sobre a adenomiose. (Angiogênese ou angiogénese é o termo usado para descrever o mecanismo de crescimento de novos vasos sanguíneos a partir dos já existentes).

Estudos in vitro demonstraram que a metformina pode reduzir a proliferação de células do estroma endometrial eutópico em mulheres com adenomiose por meio da via AMPK/AKT/mTOR.

4.2 Potencial para Melhorar Implantação

Apesar da ausência de ensaios clínicos isolados sobre metformina na adenomiose e fertilidade, os efeitos observados na endometriose – especialmente sobre HOXA10 e LIF – indicam que a metformina pode melhorar a receptividade endometrial também em casos de adenomiose, onde o endométrio frequentemente se encontra inflamado e não receptivo.

4.3 Segurança e Viabilidade

A metformina não atrapalha a ovulação, e por isso, é compatível com tentativas de gravidez durante o tratamento – um diferencial importante em relação às terapias hormonais, que exigem pausa reprodutiva. Além disso, seu uso prolongado é seguro, o que permite empregar o medicamento por 6 a 12 meses ou mais sem risco para reserva ovariana.

5. Segurança Reprodutiva: Preservação da função ovariana, endometrial e ausência de riscos teratogênicos.

A segurança reprodutiva refere-se ao impacto de qualquer tratamento sobre a fertilidade da mulher – incluindo sua reserva ovariana, qualidade endometrial, impacto sobre o embrião e risco de aborto ou malformações. Ao tratar pacientes com desejo reprodutivo, esses fatores devem ser considerados de forma prioritária.

5.1 Metformina e Reserva Ovariana

Diferentemente de intervenções cirúrgicas ou fármacos citotóxicos, a metformina não compromete a reserva ovariana. Ela:

• Não reduz o número de folículos;
• Não altera negativamente os níveis de hormônio antimülleriano (AMH);
• Não interfere na ovulação fisiológica.

Em pacientes com SOP, estudos mostram até melhora da dinâmica folicular com o uso de metformina. Portanto, em termos de ovários, seu perfil é seguro.

5.2 Embrião e Gravidez

A metformina é classificada como categoria B na gestação: não há evidências de teratogenicidade em humanos. Estudos em diabéticas gestantes não mostraram aumento de malformações. É comum, inclusive, manter seu uso durante o primeiro trimestre em casos de resistência insulínica ou abortamento de repetição.

Além disso, estudos sugerem que a metformina pode reduzir o risco de aborto espontâneo precoce, especialmente em mulheres com distúrbios metabólicos.

5.3 Comparação com Outras Terapias para adenomiose

• Agonistas/antagonistas de GnRH: requerem suspensão antes da concepção, por bloqueio ovulatório;
• DIU hormonal e progestágenos: criam um ambiente endometrial inóspito, exigindo interrupção prévia.

Assim, a metformina é uma das poucas opções medicamentosas compatíveis com tentativas de gravidez simultâneas ao tratamento.

6. ESQUEMAS TERAPÊUTICOS COM METFORMINA: DOSE, DURAÇÃO, COMBINAÇÕES

6.1 Dose Ideal

A dose mais comum na literatura é 1500 mg/dia (500 mg, 3 vezes ao dia), a mesma utilizada no estudo de Foda et al. para endometriose. Em pacientes com sobrepeso ou obesidade, pode-se ajustar para até 2000 mg/dia.

• Doses abaixo de 1000 mg/dia podem não atingir efeito terapêutico ideal;
• Doses acima de 2500 mg/dia não são recomendadas por risco de efeitos gastrointestinais.

6.2 Duração do Tratamento

O tratamento requer uso contínuo de 3 a 6 meses, sendo esse o tempo necessário para:

• Reduzir a dor;
• Normalizar marcadores inflamatórios;
• Aumentar as chances de gravidez espontânea.

A metformina pode ser mantida por 9–12 meses ou mais, desde que bem tolerada. Isso é especialmente útil em mulheres tentando engravidar naturalmente, já que o fármaco não impede a concepção durante o uso.

6.3 Formulações

• Metformina convencional: administração dividida (3 vezes ao dia);
• Metformina XR (liberação prolongada): permite tomada única ou duas vezes ao dia, com melhor tolerância gastrointestinal.

6.4 Combinações Possíveis

a) Com terapias hormonais

• Não há benefício em iniciar tratamentos supressores (como GnRH) antes de tentar engravidar, segundo revisão Cochrane.
• Em comparação, a metformina permite tentativas durante o uso, sendo uma vantagem para pacientes com pressa reprodutiva.

  b) Com reprodução assistida

• Pode ser usada antes da FIV, para reduzir inflamação e melhorar receptividade endometrial.
• Pode ser útil em pacientes com risco de hiperestimulação, como em SOP.

c) Com Letrozol ou indutores de ovulação.

    Em mulheres com ovulação irregular ou SOP associada, pode ser associada a letrozol para induzir ovulação. Estudos em SOP mostram aumento das taxas de ovulação e gravidez com essa associação.

d) Com cirurgia

   Usada no pós-operatório de laparoscopia para reduzir risco de recidiva. Em adenomiose, pode ajudar a manter controle da doença após intervenção.

7. Comparações com Terapias Hormonais: Eficácia relativa, efeitos adversos e impacto sobre fertilidade.

7.1 Eficácia Sintomática

• GnRH agonistas e progestágenos promovem alívio mais rápido da dor, mas induzem supressão hormonal total;
• Metformina tem ação mais gradual, mas apresenta melhora significativa em 3–6 meses, sem interromper o ciclo reprodutivo.

7.2 Fertilidade Espontânea

• Terapias hormonais exigem pausa para tentar gravidez;
• Metformina permite tentativas simultâneas, com aumento documentado das taxas de gravidez espontânea em doença leve.

7.3 Efeitos Colaterais (incluindo Glifage XR):

Sintomas gastrointestinais (mais comuns):

1. Náusea
2. Diarreia
3. Dor abdominal
4. Gases e distensão
5. Gosto metálico
6. Perda de apetite
7. Deficiência de vitamina B12 (uso crônico)

Vantagens da formulação XR (liberação prolongada):

• Menor incidência de efeitos colaterais gastrointestinais em comparação com a metformina convencional.

Estratégias para minimizar os efeitos colaterais:

• Início com doses baixas:
  Iniciar com 500 mg ao dia e aumentar gradualmente (a cada 7 a 14 dias), conforme tolerância.

• Tomar junto com as principais refeições:
  Reduz o risco de irritação gástrica e melhora a absorção.

• Preferir a formulação XR (Glifage XR):

Tomar à noite, com jantar, costuma melhorar tolerabilidade.

• Divisão da dose diária:
  Em vez de uma dose única elevada, fracionar a dose total (manhã e noite).

• Uso de probióticos:
  Alguns estudos sugerem que a modulação da microbiota intestinal pode reduzir diarreia e distensão associadas à metformina.

• Monitoramento da vitamina B12:
  Suplementar se houver deficiência, especialmente em tratamentos prolongados.

• Suspender em situações de risco para acidose láctica:
  Ex.: procedimentos com contraste iodado, insuficiência renal, insuficiência cardíaca descompensada.

A metformina tem sido estudada como adjuvante no tratamento da endometriose e adenomiose devido às suas ações anti-inflamatórias, antiproliferativas e de modulação hormonal.

Estudos iniciais mostram melhora dos sintomas e possível redução do volume das lesões, inclusive em adenomiose, especialmente quando associada a resistência insulínica.

7.4 Segurança Endometrial

• GnRH e progestágenos causam atrofia endometrial temporária;
• Metformina tende a restaurar um endométrio receptivo.

7.5 Reserva Ovariana

• Cirurgias repetidas e, em menor grau, algumas supressões hormonais podem impactar a reserva ovariana;
• Metformina preserva completamente a função ovariana, não interferindo nos folículos.

8. Papel Adjuvante em Reprodução Assistida: Possibilidades de uso com FIV, cirurgias e em protocolos combinados.

A metformina também pode ser utilizada como terapia complementar em contextos de reprodução assistida (RA), tanto em preparações para fertilização in vitro (FIV) quanto em estratégias de preservação ou recuperação do ambiente uterino após cirurgia. Sua inclusão em protocolos de RA pode favorecer o sucesso reprodutivo, especialmente em mulheres com endometriose leve a moderada, adenomiose ou resistência insulínica.

8.1 Uso Pré-FIV

O uso de metformina antes da FIV pode ajudar a:

• Reduzir o processo inflamatório peritoneal e uterino;
• Melhorar a receptividade endometrial(aumentando marcadores como HOXA10 e LIF);
• Otimizar o ambiente metabólico em mulheres com resistência insulínica ou obesidade;
• Reduzir o risco de hiperestimulação ovariana, especialmente em pacientes com SOP associada.

Embora ainda não existam ensaios clínicos randomizados robustos avaliando o uso da metformina especificamente em protocolos de FIV para endometriose ou adenomiose, os dados experimentais e observacionais sugerem um benefício potencial importante, especialmente quando utilizada por alguns meses antes do início da estimulação.

8.2 Pós-Cirurgia Conservadora

Após intervenções cirúrgicas como laparoscopia para endometriose, o uso da metformina pode ajudar a:

• Reduzir a chance de recidiva da doença;
• Manter o ambiente uterino sob controle inflamatório;
• Proteger contra o reaparecimento de lesões ativas;
• Preservar a fertilidade até o momento ideal para engravidar ou realizar transferência embrionária.

Essa abordagem é especialmente útil para pacientes que ainda não podem tentar gravidez imediatamente após a cirurgia, mas desejam manter as condições uterinas favoráveis.

8.3 Combinações com Outros Tratamentos

A metformina pode ser combinada com:

• Letrozol ou citrato de clomifeno, em protocolos de indução da ovulação para pacientes com oligovulação ou SOP associada;
• Progestágenos ou GnRH agonistas, como forma de potencializar a ação sobre lesões, em especial durante preparações pré-FIV;
• Suplementação antioxidante e nutracêutica, como parte de abordagens que visam melhorar a qualidade endometrial e reduzir o estresse oxidativo.

Essas associações devem ser individualizadas conforme o perfil da paciente, com atenção aos efeitos esperados e tolerância.

8.4 Potencial Benefício Metabólico

Muitas pacientes com adenomiose apresentam idade reprodutiva avançada, sobrepeso ou distúrbios metabólicos discretos. Nestes casos, a metformina oferece vantagens adicionais:

• Redução do índice de massa corporal (IMC);
• Melhora da sensibilidade à insulina;
• Atenuação da conversão periférica de andrógenos em estrogênio, reduzindo a estimulação hormonal anômala do endométrio;
• Impacto indireto positivo sobre a qualidade ovulatória e endometrial.

Além disso, o perfil metabólico otimizado favorece não só a concepção, mas também a manutenção da gestação, com menores riscos de aborto precoce e complicações gestacionais.

9. Considerações Finais: Análise crítica da metformina como alternativa conservadora e favorável à fertilidade.

A metformina tem sido investigada como uma opção terapêutica promissora para o tratamento da endometriose e da adenomiose, devido às suas propriedades anti-inflamatórias, antiproliferativas e de modulação hormonal.

A metformina apresenta um perfil de segurança favorável e pode ser considerada uma opção terapêutica adjuvante ou alternativa para pacientes com endometriose ou adenomiose, especialmente aquelas com resistência à insulina ou que não toleram terapias hormonais convencionais.

É importante ressaltar que, apesar dos resultados promissores, a metformina ainda não é uma terapia de primeira linha para essas condições. Portanto, seu uso deve ser avaliado individualmente, considerando os benefícios e possíveis efeitos colaterais, em conjunto com o profissional de saúde responsável pelo tratamento.

Como a metformina ajuda: Reduz a inflamação local e a produção de prostaglandinas.Inibe a proliferação de células endometriais ectópicas.Melhora a sensibilidade à insulina, o que pode modular o eixo hormonal e reduzir a progressão da doença. Atenua sintomas clínicos, como dor pélvica e dismenorreia, e pode melhorar a resposta reprodutiva.

10. Referências Bibliográficas: Fontes científicas que embasam todo o artigo

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