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Suplementação especial que pode melhorar os resultados dos tratamentos

Diferentes medidas adjuvantes já foram propostas com o intuito de melhorar os resultados em pacientes mais velhas e com baixa resposta. Entre as medidas sugeridas estão: piridostigmina (Mestinon®) e L-arginina que não apresentam um estudo (meta-análise) comprovando suas eficácias. Por outro lado, outros estudos mostram real benefício com o uso do GH (hormônio de crescimento) e da testosterona transdérmica, os quais são opções neste grupo de pacientes. Soma-se ainda a utilização de G-CSF (fator de crescimento de colônia de granulócito), que apresenta poucos estudos, mas que parece melhorar os resultados, DHEA, melatonina, e inositol.

DHEA (Dehidroepiandrosterona):

O DHEA (Dihidroepiandrosterona) é um hormônio normal no organismo fabricado no ovário e nas glândulas supra-renais. Diminui progressivamente com a idade. É essencial para a fabricação do hormônio estrógeno da mulher e é vendido como suplemento alimentar com o objetivo de combater o envelhecimento e melhorar a sensação de bem-estar. A falta reduz o desejo sexual, a massa muscular e as ações do sistema imunológico. Durante o período reprodutivo da mulher, sua concentração no organismo é mais alta. Quando esse hormônio apresenta concentrações abaixo do normal, reflete em outros hormônios femininos que também estarão em concentração menor, prejudicando a reprodução. Diversos trabalhos científicos têm demonstrado sua ação positiva em mulheres mais velhas com dificuldade em engravidar ou com falência ovariana precoce.

A ingestão do hormônio DHEA por via oral em um período não inferior a dois meses tem demonstrado aumentar as chances de gravidez. Entretanto, este tratamento ainda necessita de mais estudos que comprovem as reais vantagens no aumento do sucesso nos tratamentos de fertilização.

Uso de testosterona antes do estímulo ovariano

O folículo é formado por dois tipos de células: teca e granulosa. No início do ciclo, somente a teca produz andrógenos (hormônios masculinos), que são convertidos pela granulosa em estrógeno, hormônio sexual feminino essencial para o desenvolvimento do endométrio. Estudos em animais sugerem que andrógenos tem ainda outras funções, desempenhando um papel importante no desenvolvimento folicular nos estágios iniciais, estimulando crescimento dos folículos e diminuindo a apoptose (morte celular). Além disso, aumento na concentração intraovariana de andrógenos parece aumentar a expressão de receptores de FSH nas células da granulosa (células do folículo), aumentando a sensibilidade dos ovários ao FSH, além de aumentar a expressão da enzima aromatase, responsável pela produção de estradiol.

Assim, alguns estudos já demonstraram melhora da resposta ovariana com uso de testosterona transdérmica em paciente más respondedoras. Foram publicados vários trabalhos ao longo dos anos avaliando seu uso mas os resultados são controversos, havendo ainda dúvida do real benefício. Apesar de passível de questionamentos, uma recente meta-análise (estudo que avalia todas as publicações de um tema e os une em um trabalho único) concluiu que o uso de testosterona transdérmica antes da estimulação ovariana em más respondedoras pode melhorar número de óvulos maduros, número de embriões, taxa de gravidez clínica e taxa de nascidos-vivos. Além disso, diminui a dose de gonadotrofina necessária e o número de dias de estímulo.

Estudos ainda demonstram que mulheres mais velhas tem queda na produção de andrógenos o que sugere que esse grupo de pacientes mais se beneficiariam com uso da testsoterona.

Hormônio de crescimento (GH):

O hormônio GH (Growth Hormone – Hormônio do Crescimento) é sintetizado pela hipófise e, como o próprio significado sugere, é responsável pelo controle do crescimento do ser humano. Devido à sua função, passou a ser empregado em técnicas de reprodução assistida, principalmente em casos de pacientes com baixa reserva ovariana ou más-respondedoras. O GH age no organismo todo, promovendo o crescimento e o desenvolvimento de todas as células do corpo humano. Estudos realizados constantemente ao longo dos últimos anos têm apontado o hormônio GH como um grande influenciador da função ovariana.

Vários estudos mostram taxas de sucesso de FIV significativamente melhores nas pacientes que adicionaram este hormônio ao tratamento de estimulação aumentando significativamente as chances de uma gravidez e o nascimento de um bebê.

O mecanismo pelo qual o hormônio de crescimento (GH) pode melhoraras taxas de sucesso da fertilização in vitro não está claro. No entanto, com base em estudos em animais e humanos, tem sido demonstrado que este hormônio está envolvido na produção de hormônios esteroides no ovário e no desenvolvimento de folículos ovarianos, aumento significativo na expressão dos receptores dos hormônios FSH e LH nas células da granulosa e aumento significativo da função mitocondrial. Estudos têm demonstrado que, em ratinhos, quando está faltando o receptor e a proteína de ligação do hormônio de crescimento, há uma redução significativa no desenvolvimento de folículos ovarianos.

Outros estudos têm demonstrado taxas melhores de gravidez e nascidos vivos com FIV após a suplementação do hormônio do crescimento em pacientes más respondedoras. No entanto, é importante deixar claro que essa suplementação não é um tratamento mágico, pois muitas mulheres que usam este hormônio ainda terão tentativas infrutíferas de FIV.

Como o GH auxilia em tratamentos de Reprodução Assistida?

O hormônio GH atua por meio da estimulação da somatomedina C, ou IGF-1 (fator de crescimento de insulina I). É encontrado em vários tecidos e também nos  folículos ovarianos, porém, de acordo com estudos, a quantidade desse hormônio é menor em mulheres que apresentam baixa reserva ovariana. Logo, conclui-se que a redução do IGF-1 altera as funções celulares de mulheres com idade avançada ou acometidas pela Insuficiência Ovariana Prematura.

Partindo desse princípio, pesquisas recentes demonstraram que mulheres com baixa contagem de óvulos que tiveram o hormônio GH adicionado ao protocolo de estimulação ovariana tiveram uma melhor resposta folicular. O uso do hormônio GH pode, ainda, aprimorar a qualidade dos óvulos, proporcionando embriões de melhor qualidade e, consequentemente, aumentando as taxas de gravidez. Entretanto, interfere pouco na quantidade de óvulos gerados na indução da ovulação.

Existem duas razões para esse resultado:

  • A administração do hormônio GH durante a estimulação ovariana gera uma melhor resposta das gonadotrofinas (medicações, normalmente injetáveis, utilizadas durante a indução ovariana), por meio da regulação dos receptores de FSH (hormônio folículo estimulante).
  • O hormônio do crescimento no óvulo reforça a atividade mitocondrial.

Assim, há comprovação de que os óvulos de mulheres acometidas por baixa reserva ovariana são de melhor qualidade e com mitocôndrias mais funcionais quando recebem hormônio GH. Isso tem incentivado muitos países a já adotarem o uso do hormônio do crescimento em tratamentos de reprodução assistida para mulheres na mesma situação.

Protocolos de aplicação do GH

Esquema curto – Esquema tradicional de aplicação do GH
Os protocolos são variáveis. As doses mais eficazes do hormônio do crescimento e a duração ainda não foram esclarecidas. Até a atualidade, os estudos publicados utilizam doses entre 4UI – 24UI, administradas diariamente ou a cada dois dias, utilizadas durante os primeiros dias de estimulação ou para toda a fase de estimulação. Alguns ensaios clínicos têm demonstrado a sua efetividade quando combinados a protocolos tradicionais de indução de ovulação em mulheres com reserva ovariana diminuída, pois melhoram  a função ovariana  e  aumentam as  taxas de gravidez, mas não aumentam a produção de óvulos.

• O NOVO PROTOCOLO – Esquema longo

Um novo protocolo pode oferecer melhores resultados: o ESQUEMA LONGO DO GH. O hormônio GH é iniciado em uma fase precoce, antes da estimulação ovariana e estimulando precocemente as mitocôndrias dos óvulos.

Por que o ESQUEMA LONGO?

Ovogênese e foliculogênese: é o processo no qual ocorre a formação dos óvulos. Esse processo tem início antes do nascimento da mulher, ou seja, durante o seu desenvolvimento embrionário, ainda dentro do útero, mais ou menos no terceiro mês de sua vida intrauterina, e continuam se desenvolvendo na fase infantil, na puberdade e na fase adulta até a menopausa. Durante toda a vida da mulher, alguns óvulos evoluem para a maturidade e se mostram adequados para serem fecundados e gerar bebês saudáveis, e muitos outros não. Estes se perdem, não evoluem e se tornam atrésicos (degenerados). Portanto, a formação final do óvulo para ser fertilizado passa por vários estágios que se iniciaram na fase inicial em que a mulher está ainda no útero de sua mãe (fase embrionária):  folículo primordial, folículo primário, folículo secundário; e outra final, que se inicia 85 dias antes da ovulação: folículo preantral, folículo antral precoce e folículo antral. Após passar por esses estágios de desenvolvimento, os folículos passam por uma fase final de recrutamento que se inicia logo após a menstruação, na qual 15-20 folículos são selecionados, entram na fase de crescimento, mas somente um é selecionado para a maturação final. Nos ciclos induzidos, como é o caso dos PROGRAMAS DE FERTILIZAÇÃO, mais óvulos são selecionados. Portanto, devemos correlacionar as fases da foliculogênese até o folículo preovulatório da seguinte forma: crescimento folicular – 65 dias , recrutamento e seleção – 10 dias  e maturação final – 10 dias.

O Protocolo Longo

Este protocolo baseia-se na ideia que a maioria dos estudos até hoje publicados mostra que o PROTOCOLO CURTO, que aplica o GH exclusivamente no período concomitante à estimulação ovariana, não é aplicado no período mais importante, quando os folículos ainda são pequenos e são mais receptivos aos efeitos proliferativos do IGF-1 (ovogênese e folículogênese). Neste novo protocolo, os pesquisadores colocam a hipótese de que ao iniciar o GH, pelo menos 6 semanas antes do início da fertilização, a produção de óvulos poderia aumentar e  melhorar ainda mais as chances de gravidez. O objetivo deste protocolo é melhorar a resposta ovariana à estimulação das gonadotrofinas para FIVpela adição do hormônio de crescimento humano durante o estágio inicial do desenvolvimento do folículo Esta hipótese baseia-se em observações prévias de efeitos do hormônio do crescimento em folículos pequenos e do fato de que estudos anteriores utilizaram  o GH somente durante a própria indução da ovulação. Portanto, a aplicação do GH pode ser mais efetiva se for administrada pelo menos 6-8 semanas antes do início do ciclo de FIV, visando os pequenos folículos em crescimento.

A aplicação do GH inicia-se 60 dias antes da data provável da captação dos óvulos. Isto é, antes do início do ciclo menstrual anterior ao ciclo que será induzido.

IMPORTANTE: Por se tratar de um tratamento prolongado com medicação injetável (60 dias), recomendamos que seja indicado sob a luz de critérios rigorosos.

RISCO DE COMPLICAÇÕES COM O USO PROLONGADO DO GH: Publicações demonstram que o risco do uso prolongado do GH só ocorre quando usado como anabolizante. Nestes casos, usam-se doses maiores  por mais de 90 dias. Estas publicações  mostram ainda que em  doses menores, como as recomendadas em reprodução, NÃO AUMENTA o risco de câncer e, pelo contrário,  melhora o perfil lipídico e a osteoporose (as referências bibliográficas sobre este assunto estão no fim deste ebook).

Melatonina

Hormônio produzido pela glândula pineal, responsável pelo controle do ritmo circadiano (dormir-acordar). A sua produção é estimulada pela escuridão e inibida pela luz. Tem papel benéfico e recuperador na qualidade do sono. Já é documentado que a melatonina é um excelente antioxidante natural. A partir dos 30- 40 anos ajuda a prevenir (ou pelo menos retardar) doenças relacionadas com o envelhecimento e radicais livres. Durante o processo da ovulação, grande quantidade de radicais livres são produzidos e estes, em excesso, induzem a apoptose (morte celular), resultando na atresia folicular. Níveis aumentados de melatonina diminuem a quantidade de radicais livres prevenindo esta atresia. O balanço entre radicais livres e antioxidantes tem papel importante na maturação do óvulo (oócito) e na fertilização. Além disso, estudos têm demonstrado que a qualidade dos óvulos e dos embriões depende não só da formação genética e cromossômica, mas também do ambiente em que os óvulos se desenvolvem (fluido folicular que envolve os oócitos antes da ovulação). A ação antioxidante da melatonina, reduzindo radicais livres do fluido folicular, melhora a qualidade do oócito. A melatonina ainda estimula diretamente a liberação de progesterona pelo corpo lúteo e o protege da ação de radicais livres, conferindo manutenção da função lútea. Em pacientes com infertilidade, o tratamento com melatonina parece melhorar a qualidade do oócito, além de aumentar as taxas de fertilização. A dose recomendada é de 3 mg/dia. Apesar de ainda necessitar de mais estudos que comprovem a sua eficácia, pode ser uma opção para as pacientes com óvulos e embriões de má qualidade.

Inositol

Substância que é mediadora de vários processos celulares, com efeitos positivos no metabolismo das mulheres. Recentes estudos têm demonstrado que a presença de altos níveis de mio-inositol (MI) no fluido folicular está relacionada com boa qualidade dos óvulos, e a sua suplementação nos tratamentos melhora a divisão celular e os resultados de gravidez. Recentes resultados sugerem que a terapia com MI em pacientes que respondem mal à estimulação ovariana resulta em um aumento no número de oócitos recuperados, sugerindo um papel na melhoria da resposta ovariana às gonadotrofinas.

G-CSF (fator estimulante de colônias de granulócitos):

CSFs (colony-stimulation factor) são citocinas produzidas principalmente por células sanguíneas e que se unem a receptores de células da medula óssea induzindo proliferação e diferenciação de glóbulos brancos (células de defesa). Entre elas está o G-CSF. Este induz a diferenciação de células sanguíneas em granulócitos (um tipo de glóbulo branco, que pode ser basófilo, eosinófilo e neutrófilo), principalmente o neutrófilo, e por isso é muito usado para pacientes com neutropenia (queda dos neutrófilos) que pode ocorrer pós-quimioterapia. Entretanto, não só células sanguíneas produzem CSFs, mas vários tecidos como osteoblastos, endotélio, ovário, endométrio. Estudos demonstraram, ainda, que nos tecidos fetais há receptores para esses fatores de crescimento. A concentração sanguínea dessas citocinas aumenta durante ovulação, além de ter alta concentração no fluido folicular e nos tecidos fetais. Além disso, estudos em animais mostraram que quando essas citocinas estão ausentes não ocorre implantação. Um estudo de 2005 (Samassi et al., 2005) avaliou 82 mulheres submetidas a FIV, dosando o nível sérico de G-CSF, e mostrou que as que apresentaram grande aumento do G-CSF endógeno tiveram taxa de gravidez de 33,5%, e as que tiveram nível baixo de G-CSF tiveram taxa de gravidez nula. Esse aumento ocorre principalmente durante a estimulação ovariana, caindo do dia do hCG até o dia da transferência. Entretanto, a partir da transferência, as pacientes que engravidaram mostraram aumento progressivo da citocina da transferência até a implantação e então até confirmação da gestação. As que não engravidaram mostraram pequeno aumento até a implantação, mas depois queda até o dia do beta-hCG, o que sugere um importante papel do G-CSF na implantação e na manutenção da gravidez.

Frente a isso, sugeriu-se a importância destes fatores em todas as etapas reprodutivas, sendo proposto seu uso como terapia adjuvante em ciclos de FIV para pacientes com falhas de implantação, aborto de repetição e más respondedoras. Um estudo demonstrou que, em pacientes más respondedoras, com o uso de CSF durante o estímulo ovariano, houve menos cancelamentos e menor dose de gonadotrofina necessária. Selecionando pacientes com esta citocina diminuída no sangue, seu uso associado ao estímulo ovariano levou a um maior número de oócitos maduros e fertilizados e menos cancelamentos em relação a ciclo prévio sem a medicação. Os estudos são ainda muito escassos, mas o uso do G-CSF pode ser uma opção para estas pacientes.

Piridostigmina (Mestinon®)

A piridostigmina (Mestinon®) é um fármaco que aumenta a secreção do Hormônio de Crescimento (GH) que por sua vez regula a atividade do IGF-1 (Fator de Crescimento Insulina Like – 1), podendo ajudar o crescimento dos folículos em pacientes más respondedoras. Embora sua principal utilização seja no tratamento da doença Miastenia Grave, a sua ação pode ser benéfica em mulheres com baixa resposta ao estímulo ovariano.

IGF-1 tem papel importante na função ovariana, desenvolvimento folicular, produção de estrógeno e maturação oocitária, e um estudo demonstrou que pacientes más respondedoras apresentavam nível diminuído de IGF-1 no líquido folicular. Foi ainda observado que o nível de IGF-1 no líquido folicular de mulheres que engravidaram num ciclo de FIV era maior do que nas que não engravidaram. E maiores concentrações de IGF-1 no líquido folicular mostrou relação com melhor qualidade do embrião.

O Mestinon® pode causar alguns efeitos colaterais como sonolência, visão embaçada, salivação e lacrimação excessiva e é contraindicado em pacientes com asma ou doença pulmonar crônica. É melhor absorvido com alimentos, devendo, então, ser tomado após as refeições.

Um estudo com 70 pacientes baixas respondedoras comparou um grupo que usou 60 mg piridostigmina 2 vezes ao dia a partir do início do ciclo até o dia do hCG com outro grupo que utilizou placebo. As pacientes que usaram a medicação necessitaram menos dias de estímulo e menor dose de medicação para estimular os ovários. Os níveis de GH e estradiol também foram mais altos nas pacientes que usaram a medicação, assim como o número de óvulos coletados e fertilizados. Não houve efeito colateral relatado, apenas um leve desconforto na língua de 2 pacientes que voltou ao normal espontaneamente. As taxas de gestação foram maiores no grupo que usou a piridostigmina.

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