Muitas mulheres apresentam alterações que estão associadas a aborto de repetição, mas não o sabem, pois não conseguiram engravidar espontaneamente. Após tratamentos de reprodução assistida, algumas conseguem engravidar, mas cerca de 15% a 20% das pacientes que conseguem a gravidez, acabam evoluindo para o aborto. Isso é muito frustrante, visto o quão desgastante é o tratamento de fertilização in vitro. Devido a isso, muito se discute se devemos investigar como rotina as causas de aborto em pacientes que fazem tratamentos de reprodução assistida. Não há consenso, mas o IPGO costuma investigar as principais causas em toda paciente submetida a tratamento de fertilização in vitro e, se há alguma alteração, orientamos tratamento.
No caso de abortos após a FIV, exames mais específicos podem ser orientados com a pesquisa do KIR.
Nova abordagem imunológica na FIV: o papel do KIR x HLA-C
Como dito anteriormente, sabemos que uma atividade citotóxica exagerada das células NK poderia estar relacionada a perdas gestacionais, diminuir esta ação pode ser eficaz. Entretanto, novos estudos vêm demonstrando que a ação da célula NK uterina é mais complexa, uma vez que existem dois tipos de células NK com atividades distintas. Já foi dito que as células NK são caracterizadas pela presença do receptor CD56, entretanto podem ser CD56dimCD16+ ou CD56brightCD16-. O primeiro tipo tem ação citotóxica, enquanto o segundo tipo não. Na verdade, estas últimas liberam citocinas que são imunomoduladoras e que contribuem para a implantação (citocina é qualquer substância liberada por células do sistema imunológico que controla as reações imunológicas do organismo).
Na gestação normal, as células trofoblásticas produzem citocinas da via Th2, que induzem a diferenciação das células NK em células não citotóxicas. Já as citocinas Th1 são ditas indutoras de abortamento, devido à capacidade de induzir na interface materno-fetal a diferenciaçã o fenotípica das células NK em células com atividade citotóxica. Diferentemente das células NK citotóxicas, as NK uterinas são muito importantes para o sucesso da implantação.
Células NK não citotóxicas
As células NK uterinas não citotóxicas são, na verdade, essenciais para a implantação. Estudos demonstram que elas liberam citocinas que regulam a invasão do trofoblasto (células embrionárias) no endométrio, auxiliam nas alterações vasculares importantes para formação da placenta, além de estimular a via imune Th2 (antiinflamatória), essencial para a implantação. Sem a ação das células NK uterinas, o processo de implantação e placentação ocorre de forma deficiente, causando diferentes problemas de acordo com a severidade. Sem a invasão do trofoblasto e transformação vasculares locais, o embrião não implanta. Se ocorrer de forma deficiente, pode até haver implantação, mas evoluir para aborto precoce. E, se de forma menos intensa, a gestação pode evoluir, mas com risco aumentado de restrição de crescimento fetal e pré-eclâmpsia (aumento da pressão arterial na gestação).
Dessa forma, as células NK uterinas são importantes para a ocorrência da gestação. No entanto, a sua presença não basta, mas, sim, a interação com as células trofoblásticas. Essa interação ocorre por meio de partículas da superfície das células trofoblásticas chamadas HLA e receptores das células NK chamados KIR (killer immunoglobulin-like receptor).
Receptor KIR
A ação das células NK, tão importantes para uma gestação normal, depende de uma perfeita interação imunológica entre uma molécula da superfície das células do embrião (chamada HLA-C) e os receptores KIR das células NK uterinas.
Todo ser humano dispõe, em suas células, de antígenos (moléculas que interagem com o sistema imune) denominados HLA, que distinguem os antígenos do próprio organismo dos estranhos. Nosso sistema imune reconhece os antígenos diferentes aos das próprias células, levando a uma reação imunológica.
Os antígenos HLA representam a “marca registrada” de cada indivíduo, a “impressão digital” única, que pode ter uma similaridade maior ou menor com duas pessoas. Assim, quanto maior a distância dessa similaridade, maior a chance de rejeição. O antígeno HLA é uma denominação genética que, nos casos de transplantes de órgãos, tem o objetivo de avaliar o doador ideal para determinado paciente. Os antígenos são divididos em tipos: classe I (A, B e C), classe II (DR, DP, DQ) e outras. Os antígenos HLA estão presentes em todas as células do corpo humano e coordenam a resposta imunológica do nosso organismo não só nos transplantes, mas também em diversas doenças e reações a medicamentos, estimulando a formação de células de defesa, os leucócitos e anticorpos.
O antígeno do embrião é o HLA-C. Como o embrião é composto de 50% de material genético paterno e 50% de material genético materno, ele tem molécula HLA-C materna e paterna. As células NK reconhecem o HLA-C estranho ao seu organismo, ou seja, o HLA de origem paterna. Entretanto, quando a célula NK em questão reconhece este HLA diferente, ela não induz à rejeição, como nos transplantes, mas libera citocinas importantes para gestação
O HLA-C do embrião pode ser de dois tipos: C1 e C2. A molécula C1 interfere pouco na atividade da célula NK, então pouco afeta a gestação. Já a C2 tem uma ação muito maior sobre os receptores KIR, sendo, então, mais importante para a gestação. Entretanto, sua ação vai depender do tipo de receptor KIR. Este é determinado por um grupo de genes (haplotipo) que pode ser definido como grupo A, quando gera receptores somente com atividade de inibição; ou grupo B, quando gera algum receptor com atividade estimulatória. Assim, a mãe pode ser AA, AB ou BB (pois tem um haplotipo herdado do pai e um da mãe).
Novos estudos, realizados na Espanha, pela equipe liderada pela Drª Diana Alecsandru, imunologista da clínica IVI Madri, revelaram, entre outras coisas, que a união dos receptores KIR AA com antígenos HLA-C2 paterno é uma combinação de risco para o ser humano, uma vez que o HLA-C2 tem uma forte ação sobre os receptores KIR AA, que têm função inibitória sobre as células NK protetoras que se tornam inativas. Isso, portanto, dificulta a implantação e formação da placenta de forma adequada, levando às complicações já descritas.
Quando transferimos dois embriões, a situação se agrava, pois há estímulo HLA-C2 paterno de mais de um embrião, bloqueando, no caso de KIR AA, ainda mais essa ação protetora. Para evitar essas complicações, pode-se avaliar o KIR da mulher e o HLA-C paterno, por meio de exames de sangue. No exame do KIR, avalia-se se a mulher é KIR AA, AB ou BB. No caso do HLA, considerando que herdamos um HLA-C do pai e um da mãe, o marido poderá ser C1C1, C1C2 ou C2C2. Se for C1C1, o embrião gerado terá sempre HLA paterno C1. Se C2C2, sempre o embrião terá C2. E se o marido for C1C2, os embriões formados têm 50% de chances de terem HLA paterno C1 e 50% de chances de terem C2. Quando a mulher é AB ou BB, não há risco. O mesmo ocorre quando o homem é C1C1. Já nos casos da mulher KIR AA e o marido C2C2 há um risco aumentado de complicações, principalmente se transferirmos dois embriões, sendo indicado transferir somente um por vez. No caso de mulher KIR AA com marido C1C2, como há uma chance de 50% de cada embrião ter C2 paterno, aconselha-se também transferir somente um embrião.
