Os Tratamento de Fertilização em Mulheres Más Respondedoras

O termo “MÁ RESPONDEDORA” normalmente refere-se a mulheres cujos ovários não respondem aos medicamentos para estimulação nos tratamentos de fertilização in vitro (FIV). Geralmente estas pacientes, mesmo usando doses muito altas de medicamentos para estimulação, produzem uma quantidade reduzida de óvulos maduros durante o ciclo de FIV (até 3 óvulos maduros). Nessas mulheres, a taxa de cancelamento (quando nenhum embrião é transferido) se aproxima dos 40% a 50%, e a taxa de bebê nascido vivo pode ficar abaixo de 10% por ciclo de FIV.

Estima-se que entre 9% e 24% das pacientes em ciclos de FIV apresentam má resposta. Muitas dessas mulheres acabam não tendo nenhum embrião para transferir, o que representa grande frustração para estas pacientes, principalmente quando esta ocorrência é inesperada. Muitas vezes, só se chega ao diagnóstico de “má respondedora” após o tratamento de FIV. Assim, é preferível determinar o problema antes do início do tratamento por meio de exames de reserva ovariana, já alertando a paciente sobre este risco e tomando medidas que possam ser benéficas para melhorar a resposta.

Muitos protocolos e terapias adjuvantes já foram propostos para o tratamento de más respondedoras, com resultados controversos na literatura. Uma das grandes dificuldades de avaliação dos reais benefícios das diferentes condutas propostas é o fato de os estudos serem muito heterogêneos, dificultando meta-análises (estudo que avalia todos os estudos sobre o tema já publicados, reúne os resultados e faz uma análise conjunta dos dados agrupados). Além disso, não existia uma unanimidade na definição do termo “má respondedora”, e cada autor usava a sua própria definição.

Para uniformizar a definição de más respondedoras, em 2011, a Sociedade Europeia de Reprodução Humana (ESHRE) criou o Critério de Bolonha , no qual foi definido que mulheres “más respondedoras” são aquelas que apresentam pelo menos duas das seguintes características:

• Idade materna avançada (≥ 40 anos) ou fatores de risco para má resposta;
• Má resposta em ciclo de estimulação convencional prévio (≤ 3 oócitos);
• Provas de reserva ovariana alteradas: Contagem de folículos antrais < 5-7 ou Hormônio antimulleriano < 0.5-1.1ng/mL;

ou

• Apresentar dois episódios de má resposta em ciclos com máxima estimulação (300 UI de FSH).

Existem protocolos que podem ser benéficos. Entretanto, ainda assim, com resultados limitados. Por isso, ainda hoje, os casos de má resposta representam um desafio no tratamento de reprodução assistida.

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Fatores de Risco para Má Resposta

Antes de se iniciar um ciclo de FIV, é necessária uma avaliação individualizada da paciente para escolher o melhor tratamento, assim como estimar as chances de
sucesso. Avaliar previamente se a paciente tem algum risco de má resposta é muito importante não só para programarmos um tratamento mais adequado, como
também para alertarmos sobre a possibilidade de o tratamento não corresponder ao esperado, evitando frustrações e surpresas futuras.

A principal razão para uma má resposta ovariana ao estímulo hormonal deve-se à presença de um reduzido número de folículos, ou seja, uma reserva ovariana diminuída, o que ocorre, na maioria dos casos, devido à idade avançada. Quanto maior a idade, menor a reserva ovariana e, assim, menor o número de folículos recrutáveis. Dessa forma, é esperado que a chance de uma má resposta aumente com a idade (Quadro 1). Assim, pacientes com mais de 40 anos apresentam mais de 50% de chance de uma má resposta. Soma-se a isso, o fato de este declínio da reserva ovariana com a idade estar associado à redução na qualidade oocitária, diminuindo não só o número de embriões formados, mas também a chance de implantação, e ainda aumentando a taxa de perdas precoces, tornando a taxa de nascimento neste grupo de pacientes muito baixa (11,9% para 41-42 anos e 3,4% para 43-44 anos).

QUADRO 1. IDADE MATERNA X TAXA DE CANCELAMENTO POR MÁ RESPOSTA EM CICLO CONVENCIONAL DE FIV

Além da idade, há outros fatores relacionados com uma diminuição na reserva ovariana, entre eles:

• antecedente de quimioterapia prévia: especialmente quando incluir agentes alquilantes, pois estas medicações são lesivas aos óvulos;
• antecedentes de cirurgias ovarianas prévias;
• insuficiência ovariana precoce: a má resposta às gonadotrofinas pode ser a primeira manifestação de uma futura falência ovariana precoce (FOP). Entre as causas estão a idiopática (quando não se encontra uma causa, o que ocorre na maioria dos casos), autoimune e alterações genéticas, por exemplo, o mosaico de Síndrome de Turner e a pré-mutação do gene FMR1. Assim, frente a uma paciente com má resposta, vale a pena investigar as causas de FOP.

Além dos casos em que a má resposta se deve a um número diminuído de folículos, vale lembrar ainda que pacientes com reserva ovariana normal podem apresentar má resposta. Isso pode estar associado a uma exposição deficiente às gonadotrofinas, como em mulheres obesas (que muitas vezes necessitam doses de gonadotrofinas maiores que o habitual), ou menor sensibilidade dos ovários às gonadotrofinas, como em pacientes com endometriomas ou polimorfismos dos receptores de FSH/ LH (pesquisa que ainda não é rotina).

Os Ovários Podem Envelhecer Mais Rápido?

O ovário tem um envelhecimento natural que pode ser explicado de duas maneiras: pela genética (pelo encurtamento dos telômeros) e pela diminuição do funcionamento e número das mitocôndrias. Ambas serão explicadas a seguir. Entretanto, principalmente nos tempos modernos, existem outros fatores que têm influencia importante no processo de envelhecimento prematuro dos ovários. Hoje em dia, mais mulheres estão enfrentando a pressão de trabalho elevada, bem como distúrbios psicológicos. Todos os dias, sentem-se cansadas e cheias de tensões. Fumam, dormem mal, bebem mais, algumas até usam drogas ilícitas, outras fazem exercícios em exagero, estresse exagerado e possuem hábitos alimentares inadequados.

Estes problemas podem causar o envelhecimento prematuro dos ovários e pode levar a síndrome da menopausa prematura. De acordo com uma pesquisa, 27% das mulheres nos seus 30 anos podem ter início dos sintomas da menopausa. O envelhecimento precoce do ovário pode ser uma razão para o envelhecimento físico prematuro da mulher.

Muitas acreditam que não ter menstruações pode ser melhor. Não entendem isto como um problema e, portanto não se tratam. Como resultado, elas só percebem o problema do envelhecimento prematuro quando não conseguem conceber. O homem também tem diminuição da sua fertilidade, mas de uma forma mais branda.

As Mitocôndrias e o Envelhecimento Celular

As mitocôndrias são pequenas estruturas encontradas dentro de todas as células do corpo. Elas são consideradas as usinas de produção de energia da célula (“casa de força da célula”), isso porque utilizam nutrientes e oxigênio para produzir energia química chamada ATP. Aproximadamente 90% de toda a energia do corpo é produzida pelas mitocôndrias. Em algumas células, há apenas algumas mitocôndrias, enquanto em outras há milhares. Geralmente, as células que precisam de mais energia para a função, tais como as do cérebro, coração, músculo esquelético e óvulos, possuem um número maior de itocôndrias.

No interior da mitocôndria, as moléculas resultantes da alimentação são utilizadas numa série complexa de reações químicas, que resultará na síntese de uma molécula capaz de armazenar energia e transportá-la para toda célula: o ATP. É no ATP que a célula encontrará 90% da energia necessária para exercer suas funções como: produção de proteínas, movimento, excreção, troca de íons, etc. Se não fossem as mitocôndrias, não haveria possibilidade de vida; elas são as estruturas energéticas centrais da célula.

As mitocôndrias durante a idade reprodutiva: os óvulos, com o passar dos anos, tendem a ter uma quantidade menor de mitocôndrias e ser menos funcionais, provocando diminuição do ATP e um provável envelhecimento dos óvulos. Uma das principais teorias para o declínio da produção de ATP mitocondrial com a idade foi a acumulação de mutações no DNA mitocondrial (mtDNA). As mitocôndrias têm seu próprio genoma que é distinto do genoma do núcleo das células. Esta diminuição leva a um prejuízo da divisão dos cromossomos e um aumento de malformações fetais (Síndrome de Down, Edwards e outras) comuns nas mulheres

com mais idade. Entretanto, em algumas situações, as mitocôndrias podem perder precocemente a sua “forca motriz” e necessitarem de uma fonte estimuladora.

A concentração de ATP que as células carregam está diretamente relacionada com o potencial de implantação dos embriões. O conteúdo de DNA mitocondrial (mtDNA) dos óvulos é crucial para o resultado da fertilização e pode explicar alguns casos de falha de fertilização. Os tratamentos com suplementos específicos (Coenzyma Q10, Ubiquinol, PQQ e outros), podem acelerar a atividade das mitocôndrias.

Exames que Avaliam a Reserva Ovariana

Para sabermos se a paciente tem uma reserva ovariana adequada, há alguns exames que podem ser muito úteis. Entre eles:

a. FSH sérico entre 3º e 5º dia do ciclo: valores acima de 10 UI/L representam um elevado risco de má resposta. Entretanto, este exame é pouco sensível, uma vez que muitas pacientes com FSH normal podem apresentar uma reserva ovariana diminuída.

b. Hormônio antimulleriano (anti-mullerian hormone – AMH): é um hormônio produzido pelas células da granulosa de folículos pré-antrais e antrais iniciais (menores de 8 mm). Assim, quanto maior o número de folículos remanescentes, maior sua concentração sérica, sendo, juntamente com a contagem dos folículos antrais, o principal preditor de resposta ovariana. Esse exame tem a vantagem de poder ser dosado em qualquer fase do ciclo menstrual. Valor abaixo de 1,1ng/ mL representa fator de risco para má resposta. Por vezes um único valor do AMH isolado não expressa a velocidade de queda da reserva ovariana e para termos essa resposta ele deve ser colhido com um intervalo de três a seis meses. (Obs.: muitas vezes os valores de AMH são apresentados em pmol/L. A conversão é feita da seguinte maneira: pmol/L ÷ 7,14 = valor em ng/mL).

c. Contagem de folículos antrais: consiste em um exame de ultrassom entre o 3º e o 5º dia do ciclo menstrual, no qual contamos todos os folículos entre 2 e 10 mm. Tem a vantagem de ser mais barato que a dosagem do AMH, com acurácia semelhante. Apresenta a desvantagem de necessitar ser feito em um período específico do ciclo e de ter muita variação inter-observador. Considera-se que uma contagem abaixo de 07 folículos antrais apresenta fator de risco para má resposta.

Exames Básicos e Avançados que Não Podem Ser Esquecidos

Todo casal que vai ser submetido a tratamento de reprodução assistida deve investigar os possíveis fatores levando-se em consideração cada uma das etapas no processo de reprodução. Para cada uma delas existem exames básicos que devem ser solicitados já na primeira consulta, com o objetivo de afastar ou confirmar hipóteses diagnósticas.

Fator hormonal / ovariano: Este fator representa cerca de 50% dos casos de infertilidade por causa feminina, por anovulação ou por um defeito da mesma (disovulia). Nas pacientes acima dos 40 anos, apesar de algumas com excelente reserva ovariana, consideramos que todas apresentam algum grau de fator ovariano, pela queda natural da qualidade ovular que ocorre com a idade. Na investigação, os seguintes exames devem ser pedimos:

• Exames que avaliam a reserva ovariana.
• Prolactina, TSH T4 livre, Anticorpos antitireoidianos (antitireoglobulina e antiperoxidase), pois alterações nesses hormônios afetam a ovulação e devem ser tratados.
• Hormônios androgênios (testosterona total e livre, SDHEA, Androstenediona, 17(OH)progesterona), que costumam baixar com a idade, sendo uma indicação a mais de suplementar; ou podem estar aumentados em algumas patologias como síndrome dos ovários policísticos, hiperplasia adrenal congênita, síndrome de Cushing, etc.
• Avaliação da ovulação: pela história, já podermos inferir se os ciclos são ovulatórios ou não. Mulheres com ciclos regulares têm alta chance de estar normalmente ovulando, enquanto pacientes com irregularidade geralmente são anovulatórias. Entretanto, pesquisar a ovulação é essencial na investigação. Pode ser feita por meio de métodos indiretos que, em conjunto, dão o diagnóstico da existência ou não da ovulação. Pode ser realizada através de dosagens de progesterona sérica no 21º dia do ciclo menstrual (valores acima de 2,0 ng/ml são sugestivos de ovulação) ou ultrassonografia transvaginal seriada.

Fator anatômico: consiste na pesquisa de alterações do órgão reprodutor, que possam impedir o encontro do espermatozoide com o óvulo dentro das tubas e a consequente fecundação ou que dificultem a implantação do embrião no endométrio e seu crescimento. O útero e as tubas devem exibir normalidade na sua morfologia e no seu funcionamento. Podem ser alterações congênitas (malformações mullerianas), patologias adquiridas (miomas ou pólipos) ou sequelas de processos
inflamatórios, infecciosos ou procedimentos cirúrgicos. Essa pesquisa consiste em:

• Ultrassonografia transvaginal
• Histerossalpingografia: é um raio X contrastado. Constitui um importante exame para que o ginecologista avalie a integridade morfológica e funcional das tubas e da cavidade uterina, o que é essencial na avaliação da fertilidade. No caso de já haver uma indicação de FIV, esse exame não é necessário.
• Outros exames mais avançados: caso haja alguma alteração anatômica nos exames básicos, uma avaliação mais específica pode ser necessária como Histerossonografia, Videolaparoscopia e Vídeo-histeroscopia. Este último consiste em um exame de imagem onde uma câmera é introduzida na cavidade uterina através do colo do útero podendo diagnosticar alterações que afetam a implantação como miomas, pólipos, processos inflamatórios, malformações e aderências, que são corrigidos cirurgicamente, quando necessário, pela mesma via. Costuma-se pedir de rotina em pacientes que serão submetidas a FIV.

Fator endometriose/ adenomiose: os indícios da existência dessa doença podem ser dados, além da história clínica (dismenorreia, aumento de fluxo menstrual, dor pélvica e dor durante as relações), pela dosagem no sangue de um marcador chamado CA125 e por imagem suspeita vista pelo ultrassom com preparo intestinal e/ou ressonância magnética. Há indicação desses exames de imagem quando há suspeita clínica, embora cada vez mais se pede de rotina em casais inférteis

Fator genético-cromossômico: as causas genéticas/cromossômicas podem ser consideradas uma causa de infertilidade, já que podem levar à formação de embriões aneuploides, com as consequentes falhas de implantação e a abortos muito precoces, nem sempre fáceis de serem diagnosticados. Dentre as causas cromossômicas, temos as inversões e translocações balanceadas, que aumentam o risco de embrião aneuploide. Recomendamos acrescentar de rotina a pesquisa da integridade cromossômica do casal pelo cariótipo com banda G (46XX e 46XY). Lembramos que a idade materna avançada, por si só, já é fator de risco para aneuploidia.

Outros fatores da mulher: normalmente incluímos a pesquisa de anticorpos anticardiolipina e anticoagulante lúpico, que fazem parte do diagnóstico da síndrome dos anticorpos antifosfolípedes, patologia relacionada com perdas gestacionais e falhas de implantação. Pode-se solicitar ainda a pesquisa de outras trombofilias (doenças onde ocorre aumento da coagulação), aumentando o risco de eventos tromboembólicos, além de abortos. Inclui: Fator V de Leiden, mutação da etilenotetrahidrofolatoredutase (MTHFR), mutação do gene da protrombina, homocisteína, beta-2-glicoproteína, antitrombina III, proteína C, proteína S, antifosfatidilserina e polimorfismo do 4G/5G.

Pode-se ainda incluir pesquisa de células Natural killers (NK) no endométrio em situações específicas.

Fator masculino: a avaliação básica do homem consiste no espermograma. Outros exames podem ser pedidos, de acordo com o caso.

Exames gerais: além desses exames de investigação, todo casal que será submetido a um tratamento de reprodução assistida deve pesquisar sorologias: hepatite B, hepatite C, sífilis, HIV 1 e 2, HTLV 1 e 2 e Zika vírus-igM. Isso é uma exigência da ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária).

No caso da mulher, outras sorologias também devem ser pesquisadas: rubéola, toxoplasmose, citomegalovírus e, atualmente, sarampo. Além disso, são necessários citologia oncótica (Papanicolau) e exame de secreção vaginal: bacterioscopia e cultura, culturas para micoplasma / ureaplasma, Neisseria gonorrhoeae e pesquisa de clamídia por PCR.

Devem ser pedidos ainda exames clínicos gerais: hemograma, tipagem sanguínea, coagulograma, vitamina D, colesterol e frações, triglicérides, glicemia de jejum.

As mamas também devem ser avaliadas através de exame físico, ultrassonografia e mamografia.

Pesquisa Básica e Avançada

Cuidados Importantes Antes do Início do Tratamento

Alimentação e atividade física

O estado nutricional e o estilo de vida podem causar grande influência na fertilidade, tanto feminina quanto masculina. O conjunto de hábitos e práticas diárias,
como elevado consumo alcoólico, tabagismo, sedentarismo e consumo alimentar inadequado, pode afetar a saúde reprodutiva de ambos.

Com a diminuição na taxa de fertilidade da população mundial e o aumento pela procura por tratamentos que melhorassem essa condição, o número de pesquisas na área cresceu. Diferentes estudos afirmam que o baixo peso (IMC menor que 17 kg/m2) e as condições de sobrepeso ou obesidade em mulheres (IMC maior que 25 kg/m2) estão associados a um aumento da infertilidade ou a desfechos gestacionais indesejados.

O estado nutricional e o estilo de vida masculino também exercem grande influência sobre a fertilidade. O conjunto de hábitos inadequados também pode afetar a saúde reprodutiva masculina. Acredita-se que os efeitos desses hábitos possam interferir negativamente na produção do sêmen, bem como na qualidade, quantidade e motilidade dos espermatozoides. Essas situações podem ocasionar alterações no funcionamento do sistema reprodutor e interferir negativamente na saúde reprodutiva de homens e mulheres. O casal saudável tem mais chances de engravidar. Esta é uma ótima forma de fortalecer os laços do casal em um projeto que,
em última instância, é de ambos.

O padrão alimentar mediterrâneo vem sendo recomendado como um modelo de alimentação saudável. Este modelo é praticado em diferentes partes do mundo com efeitos benéficos para a saúde humana.

Vale ressaltar que a Dieta Mediterrânea não é apenas um padrão alimentar, mas também uma coleção de hábitos saudáveis tradicionalmente seguidos pelas populações dos países que se localizam ao redor do Mar Mediterrâneo, como Grécia, Espanha, Itália, Portugal, Marrocos, França e os demais ali localizados.

A Dieta Mediterrânea tradicional possui características marcantes, que a transformaram no padrão alimentar mais saudável do mundo. Entre elas estão:

• Abundância de alimentos frescos e naturais (frutas, vegetais, pães, cereais, batatas, feijões, oleaginosas e sementes);
• Alimentos cultivados minimamente processados, respeitando a sazonalidade e a regionalidade;
• Frutas frescas ou doces contendo açúcares ou mel, como sobremesas típicas, consumidos apenas em quantidades moderadas;
• Azeite de oliva, como a principal fonte de gordura;
• Produtos lácteos (principalmente queijos e iogurte) consumidos em quantidades moderadas;
• Consumo médio de quatro ovos por semana;
• Elevado consume de peixes e frutos do mar;
• Carne vermelha consumida em baixas quantidades;
• Consumir sucos naturais de uva (orgânica). 
• Evitar alimentos inflamatórios como aqueles que contenham glúten

Praticar atividade física regularmente: a população da região mediterrânea era intensamente ativa na época em que se iniciaram as pesquisas sobre o padrão, o que demonstra que os bons hábitos não estavam exclusivamente associados ao padrão alimentar. Sendo assim, a prática regular de qualquer atividade física deve ser incentivada para todos os casais interessados em melhorar o seu estilo de vida em busca de uma gestação segura e bem-sucedida. Recomendamos, por exemplo, caminhadas de média intensidade, no mínimo, quatro vezes por semana, por 40 minutos.

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Hábitos que perturbam a fertilidade

Tabagismo (cigarro): o cigarro é considerado o veneno reprodutivo mais potente do século 21. Vários estudos científicos comprovam seu efeito deletério sobre a
saúde reprodutiva. A fumaça do cigarro contém centenas de substâncias tóxicas, incluindo a nicotina, monóxido de carbono, polônio radioativo, alcatrão, fenol, ácido fórmico, ácido acético, chumbo, cádmio, zinco, níquel, benzopireno e substâncias radioativas, as quais afetam a função reprodutiva em vários níveis. No homem, alteram a produção dos espermatozoides e a qualidade do sêmen, além de levar ao aumento na fragmentação do DNA do espermatozoide, o que está associado à maior taxa de aborto e insucesso nos tratamentos de reprodução. Na mulher, o cigarro altera a motilidade tubária, a divisão das células do embrião, formação do blastocisto, muco cervical, receptividade endometrial (mesmo com óvulos/ embriões doados) e implantação. A fertilidade é reduzida em 25% nas mulheres que fumam até 20 cigarros ao dia, e em 43% naquelas que fumam mais de 20 cigarros, ou seja, o declínio da fertilidade tem relação direta com a dose de nicotina. Durante a gestação, o fumo pode aumentar a incidência de placenta prévia, descolamento prematuro da placenta e parto prematuro. Deve-se sempre estimular as pessoas a parar de fumar, especialmente os casais que estão tentando engravidar e principalmente homens nesta situação que apresentam contagem de sêmen no limite inferior à normalidade. Entretanto, mesmo com contagem de sêmen normal, o fumo deve ser desencorajado.

Drogas recreativas: a cada ano, novas drogas são introduzidas no “mercado do vício”. Embora nem todas estejam comprovadamente associadas à fertilidade,
os prejuízos causados são fortes indícios quando comparados a outras drogas mais antigas. Todas elas agem no sistema nervoso central estimulando,bloqueando e interferindo nos hormônios, principalmente do eixo hipotálamo hipofisário, fundamentais para o bom funcionamento do sistema reprodutor. Por isso, podemos arriscar afirmar que perturbam a fertilidade tanto do homem quanto da mulher.

Álcool: em doses diminutas, o álcool possui discreta ou nenhuma ação sobre as funções reprodutiva e sexual. O consumo crônico e prolongado, no entanto, prejudica ambas as funções, podendo atingir mais de 80% de comprometimento nos dependentes. Uma meta-análise indicou que as mulheres que bebem três ou mais drinques por dia têm risco 60% maior de apresentar infertilidade quando comparadas àquelas que não bebem. Não houve distinção, nesses estudos, entre o tipo de bebida, podendo ser vinho, cerveja e coquetéis.

Cafeína: a queda da fertilidade feminina está associada à alta dose de cafeína (> 500 mg/dia, equivalente a 5 xícaras por dia). Durante a gravidez, consumir mais
de 300 mg/dia de cafeína aumenta o risco de aborto. O consumo moderado (1 a 2 xícaras por dia) não demonstra efeitos adversos na fertilidade ou na gravidez.

Suplementação pré–concepção e outros fatores que ajudam a melhorar a fertilidade

Outros fatores importantes são a redução do estresse, ter um sono de qualidade e a adição de suplementos vitamínicos, pois podem interferir diretamente na
fertilidade da mulher e do homem também. Uma avaliação de nutrientes no sangue como selênio, zinco, ferro no sangue podem indicar a necessidade de uma
suplementação complementar. Outras suplementações como ômega 3, vitamina c, magnésio, ferro, vitamina E, L- Arginina, mio inositol, DHEA, Coenzima Q10 e outras possibilidades devem ser avaliadas individualmente.

As deficiências de vitaminas podem ser corrigidas com a dieta. Alguns grupos de pacientes, como pacientes submetidas a cirurgia de gastroplastia (redução de
estômago) ou com dietas muito restritivas estão mais sujeitas a estas deficiências, necessitando suplementação. A suplementação do ácido fólico ou metilfolato, pelo
benefício comprovado na prevenção de defeitos do tubo neural, é indicada de rotina para todas as mulheres que desejam engravidar, devendo manter pelo menos
durante o primeiro trimestre.

Estresse oxidativo é quando ocorre um desequilíbrio entre a produção de radicais livres, que lesam as células, e a defesa antioxidante, que a protege. Esse desequilíbrio pode estar relacionado à menor qualidade oocitária, infertilidade feminina e envelhecimento ovariano. Em tratamentos de reprodução assistida, já foi
demonstrado que o aumento desse radical no líquido folicular leva a menor qualidade do óvulo, menor taxa de fertilização, menor qualidade embrionária, menor taxa de implantação e maior taxa de aborto. Substâncias antioxidantes são capazes de impedir a formação desses radicais livres, podendo ser benéficos para a fertilidade.

As principais suplementações:

Suplementos estimulantes das mitocôndrias (Coenzima Q10, Ubiquinol, PQQ e outros)

A Coenzima Q10 tem ação oxidante além de melhorar a atividade da mitocôndria (organela responsável pela produção de energia celular). A função mitocondrial é
importante para gerar energia para a célula. Nos óvulos, as mitocôndrias diminuem ao longo dos anos, deixando a célula com menos energia e, portanto mais sujeitos a
erros na sua divisão, o que leva a óvulos com alterações cromossômicas. Pesquisas em animais demonstram que ratas velhas tratadas com coenzima Q10 produzem
óvulos de qualidade semelhante às jovens. Em humanos, não há estudos conclusivos, mas é comprovado que a coenzima Q10 tem um efeito antioxidante de cinco a dez vezes maior que a Vitamina E. Apesar de poucos estudos, uma meta-análise avaliou uso de coenzima Q10 em pacientes más respondedoras e foi demonstrado que, com seu uso, houve aumento na taxa gravidez clinica e menor quantidade de cancelamentos por falta de resposta.

A dose recomendada não tem consenso. No IPGO, utilizamos 300 mg/dia, por pelo menos um mês prévio ao ciclo de FIV, mas têm sido sugeridas doses maiores, de até 600 mg/dia. Recomendamos para todas as pacientes com risco de má resposta, visto ter evidência científica de benefício. Outra opção é o uso de biquinol,
a forma ativa da coenzima Q10. Há ainda outra opção de antioxidante com melhora da função mitocondrial: PQQ (pirroloquinolina quinona), mas que ainda não tem estudos confirmando seu benefício em reprodução.

Fontes alimentares: A Coenzima Q10 encontra-se em grandes concentrações principalmente em produtos de origem animal como: carnes, aves e pescados, como sardinha, cavalinha e arenque. Óleos vegetais como óleo de soja, canola, girassol, e oleaginosas são boas fontes de CoQ10 também.

Acido fólico – folato (Vitamina B9)

A vitamina B9 (ou folato) é imprescindível para os processos de divisão celular, participando da síntese do DNA e formação das hemáceas. A deficiência do folato leva ao aumento da homocisteína (associada a risco aumentado de doença cardíaca, trombose, AVC e perdas gestacionais). Suas necessidades são aumentadas na gestação e sua falta leva a defeitos congênitos do tubo neural como anencefalia, encefalocele, ielomeningocele e espinha bífida. Sua suplementação é indicada de rotina para toda mulher que deseja engravidar (pelo menos 1 mês antes) e durante o primeiro trimestre da gestação. Alguns autores têm levantado a hipótese de que seu excesso pode levar a prejuízos para a mãe e bebê, mas os estudos são controversos.

Quando ingerimos o ácido fólico, este deve ser convertido em metilfolato para agir no organismo. Entretanto, algumas mulheres tem menor atividade da enzima MTHFR (metilenotetrahidrofolatoredutase), que metaboliza o ácido fólico, podendo ter produção insuficiente de metilfolato. É o caso das mulheres com mutação da MTHFR, condição presente em até 60% da população. Nesses casos, é preferível a suplementação com METILFOLATO. Atualmente, cada vez mais tem se optado por substituir de rotina a suplementação de ácido fólico por metilfolato (0,4 mg por dia).

Antioxidantes (Vitamina C, Vitamina E)

Stress oxidativo é um estado caracterizado pelo desbalanço ente moléculas pró-oxidantes e as defesas antioxidantes, estando relacionado a várias patologias ginecológicas, incluindo endometriose, infertilidade, alterações ovulares e complicações obstétricas, como aborto e pré-eclâmpsia. Substâncias antioxidantes podem melhorar esse balanço. A vitamina C e E são vitaminas que têm ação antioxidante. Considera-se que a suplementação destes antioxidantes poderia melhorar a qualidade ovular e os resultados reprodutivos, embora os estudos ainda não são claros sobre o real benefício.

A deficiência de vitamina C e E podem estar relacionadas a descolamento prematuro de placenta, embora seja rara, pois muitos alimentos as contêm. Durante a gestação, suplementação é necessária somente em casos de deficiência.

Em pacientes inférteis, o IPGO recomenda de rotina suplementação de vitamina C (500 mg/d) e vitamina E (400 UI/dia) para o casal.

Vitamina D – 25OH vitamina D

Algumas publicações têm demonstrado que quando a vitamina D estiver abaixo dos níveis normais, existe influência negativa na capacidade reprodutiva das mulheres. A dosagem é feita no sangue. Níveis de 250H vitamina D inferiores a 30 devem ser tratados por medicamentos via oral. A importância da vitamina D é conhecida principalmente no metabolismo ósseo e em outras reações metabólicas, mas, ultimamente, tem sido envolvida em outros processos biológicos do organismo inclusive no crescimento desenvolvimento e envelhecimento celular, autoimunidade, resistência insulina doenças cardiovasculares e na fertilidade e até na ajuda ao combate aos efeitos do envelhecimento. Publicações científicas analisaram grandes populações e observaram que 67% da população geral apresentam taxas inferiores à necessidade de Vitamina D e necessitam de tratamento, independente de desejarem ou não a gestação. O tratamento deve iniciar com uma dose de ataque por 4 semanas e depois continuar com uma dose menor para a manutenção.

O IPGO recomenda de rotina a dosagem de vitamina D em pacientes inférteis e sua suplementação se valores abaixo de 30 ng/mL. A dose de ataque recomendada é 7.000 UI por dia ou 50.000 por semana. A dose de manutenção é pelo menos 2.000 UI/dia. Atualmente tem também a opção de vitamina D injetável.

Selênio

É um oligoelemento que também participa de reações antioxidantes. Tem ainda uma ação sinérgica com vitamina E, um potencializando a ação do outro. Frente a isso, considera-se que a suplementação deste antioxidante poderia melhorar a qualidade ovular e os resultados reprodutivos, embora os estudos ainda não são claros sobre o real benefício. A deficiência de selênio pode levar a síndrome de Keshan, uma cardiomiopatia rara. Durante a gestação, suplementação é necessária somente em casos de deficiência.

Ferro sérico –Ferritina

A deficiência de ferro durante a gestação é causada principalmente pela dieta pobre neste elemento, levando à anemia e aumento do risco de mortalidade materna. Além disso, afeta o sistema imune, sendo muito importante para prevenção de infecção materna. A suplementação de ferro na gestação evita anemia, diminuindo riscos maternos em caso de sangramento aumentado no puerpério, e melhora as reservas de ferro do recém-nascido. Em alguns países (como os Estados Unidos), a suplementação de ferro durante a gestação é recomendada para todas as gestantes a partir do 2ºtrimestre de gestação, em outros só se recomenda em vigência da deficiência dos seus estoques (Inglaterra e Canadá).

Magnésio

Magnésio é um mineral necessário para regular síntese de DNA e proteínas diversas, tendo papel especial na manutenção da função de nervos e músculos. Sua deficiência pode estar relacionada a pré-eclampsia e sua suplementação pode reduzir o risco de seu aparecimento, além de melhorar o crescimento fetal.

Zinco

Zinco é um mineral que participa como cofator de diversas reações no organismo. As baixas concentrações de zinco no sangue ocorrem devido a baixa ingesta deste mineral ou por altos concentrações de cobre e ferro na dieta, pois estes que competem com o zinco pelos locais de absorção. Na gestação, a deficiência de zinco pode estar relacionada a malformações, abortos, restrição de crescimento fetal, parto prematuro e pré-eclâmpsia, além de afetar o sistema imune. Sua suplementação, em casos de deficiência pode melhorar peso fetal e reduzir prematuridade.

Vitamina B6 (piridoxina) e Vitamina B12(cianocobalamina)

A deficiência de ambas está associada a aumento na homocisteína, principalmente em pacientes com mutação do MTHFR. Homocisteína em excesso eleva risco de eventos tromboembólicos e perdas gestacionais e a suplementação destas vitaminas está associada a diminuição de seus níveis. Suplementação de B6 também melhora náuseas na gestação, segundo alguns estudos.

A vitamina B12 atua também na produção de mielina, medula óssea e sistema nervoso. Sua deficiência está ainda associada a anemia megaloblástica e, na gestação, aumenta o risco de morte fetal, diabetes gestacional e pre-eclâmpsia.

L-citrulina

O óxido nítrico (NO) participa de diversos processos fisiológicos em diferentes sistemas do corpo. Os benefícios ao sistema reprodutor proporcionado pelo NO são: aumento do fluxo sanguíneo local, com maior perfusão e consequentemente maior entrega de nutrientes e oxigênio. O NO é um gás e não tem como ser suplementado. A L-arginina é o principal precursor do NO, entretanto, depois de absorvida pelo trato gastrointestinal, grande parte é degradada no fígado. Assim, seus níveis no organismo reduzem bastante. Uma alternativa é a suplementação de citrulina, precursor da arginina. O nome citrulina vem de Citrullusvulgaris, nome latim da melancia, fruta que contém grande quantidade desse aminoácido. Dessa forma a suplementação de citrulina pode melhorar a circulação para os ovários e útero, podendo ser benéfica para a fertilidade feminina.

Outros antioxidantes

Há ainda outros suplementos com ação antioxidante como N-acetil-cisteína, Beta caroteno, Picnogenol e Resveratrol. Este último com ação na melhora da função mitocondrial. Entretanto, não há estudos concretos que confirmem seu beneífico na prática.

Abaixo, os principais alimentos que contém cada nutriente:

Tratamentos para Casais com Baixa Reserva Ovariana

A decisão de um determinado tratamento para os casais com infertilidade não exige só um conhecimento médico técnico, mas também um envolvimento do profissional com o universo da vida do casal em questão. Esses casais geralmente estão frustrados pelo fracasso de um planejamento de uma futura família com filhos e não imaginavam que isso poderia ter dificuldades.

Assim, o médico ginecologista que atende a paciente deve ser sensível a essas frustrações e ajudar o casal na escolha do melhor caminho, ponderando as possibilidades de tratamentos. Não há dúvida na escolha quando existe um fator masculino grave ou obstrução tubária. Nesses casos, a FIV é o tratamento de escolha. Entretanto, em outros casos, muitas vezes, existe mais de uma alternativa para um mesmo objetivo. Quando isso acontece, o casal deve ser alertado quanto às chances de cada uma das possibilidades, levando-se sempre em consideração a idade da mulher.

Vale lembrar que pacientes com baixa reserva não têm indicação absoluta de realizar FIV, embora se tenha uma tendência a partir mais rápido para este tratamento já que . Entretanto, dependendo do tempo de infertilidade, idade e desejo do casal, pode-se tentar tratamento de baixa complexidade (coito programado ou inseminação intrauterina), desde que não haja outros fatores de infertiidade que impeçam).

Em um ciclo de fertilização in vitro (FIV), normalmente utiliza-se uma estimulação ovariana para se obter um desenvolvimento folicular múltiplo e, assim, conseguir uma quantidade mínima de óvulos. Muitos protocolos e terapias adjuvantes já foram propostos para o tratamento de más respondedoras, com resultados controversos na literatura. Uma das grandes dificuldades de avaliação dos reais benefícios das diferentes condutas propostas é o fato de os estudos serem muito heterogêneos, dificultando meta-análises.

Quando uma paciente tem um antecedente de má resposta ou algum fator de risco para isso e deseja um ciclo de FIV, é importante avaliar com cuidado o melhor protocolo de indução na tentativa de se obter os melhores resultados.

Assim, o envelhecimento ovariano exige, além da suplementação dietética e alimentação adequada, tratamentos objetivos e que tenham taxas de sucesso elevadas, uma vez que o tempo perdido pode significar chances cada vez menores do sucesso de gravidez. Se o tratamento de FIV convencional não for suficiente, alternativas poderão ajudar a melhorar os resultados.

Individualizar a estimulação ovariana é fundamental!

Para se definir o melhor protocolo para a estimulação ovariana é importante compreender o significado de “Individualizar“. Individualizar significa ajustar algo para que melhor se adeque aos requisitos de alguém; personalizar. Assim, o protocolo de estimulação ovariana deve ser individualizado para cada paciente de acordo com o seu histórico e a situação em que ela se encontra. Para que qualquer organismo atinja um estado ótimo de maturação (amadurecimento), deve primeiro passar por pleno crescimento e desenvolvimento. Uma boa analogia é o fruto colhido de uma árvore antes de ter se desenvolvido totalmente. Ele ainda pode amadurecer na prateleira e pode até parecer tão atraente como aquele que teve um desenvolvimento adequado. Entretanto, não terá a mesma qualidade. Os mesmos princípios se aplicam para o desenvolvimento e maturação dos óvulos da mulher. Um desenvolvimento adequado, bem como o sincronismo preciso no início de maturação dos óvulos com os hormônios adequados são essenciais para se conseguir um óvulo ideal, uma boa fertilização, um ótimo embrião e, finalmente, a gravidez. Na verdade, nos casos em que a maturação dos óvulos não é devidamente sincronizada, há um aumento do risco de aneuploidia (anormalidades cromossômicas estruturais e numéricas), levando ao comprometimento do desempenho reprodutivo, além de uma menor qualidade.

O potencial dos óvulos de uma mulher de ter maturação ordenada, fertilização bem sucedida e posterior progressão para “embriões de boa qualidade”, capazes de produzir um bebê saudável, é, em grande parte, determinado geneticamente. No entanto, a expressão do potencial reprodutivo é influenciada por numerosas variáveis extrínsecas no ovário e endométrio durante a fase pré-ovulatória do ciclo, principalmente nos casos de mulheres baixas respondedoras e as mais maduras (mais velhas), cujos ovários acompanham o envelhecimento, independentemente da aparência jovial de cada uma. Nesses casos, os protocolos de estimulação precisam ser personalizados para atender às necessidades individuais. A utilização de protocolos especiais como Duostim, utilização do hormônio de crescimento (GH), G-CSF ou outras estratégias para baixas respondedoras, deve ser avaliado individualmente. Nesses casos, os protocolos de estimulação precisam ser personalizados para atender às necessidades individuais. Tudo o que podemos fazer é evitar comprometer o ambiente de ovário durante a estimulação ovariana e, assim, evitar mais prejuízo a qualidade do óvulo.

Qualidade dos embriões: o IPGO individualiza e otimiza o protocolo de estimulação nas pacientes que serão submetidas à FIV porque entende que o ambiente hormonal em que o óvulo se desenvolve é fundamental para a qualidade dos mesmos e consequentemente a formação de um embrião saudável, principalmente em mulheres maduras (mais velhas) e más-respondedoras.

Preparando-se para adequar o melhor protocolo estimulação do ovário

Antes de definir o melhor protocolo para estimulação ovariana, é essencial conhecer bem a paciente. Pacientes más respondedoras são um grupo muito heterogêneo e, portanto, não podemos tratar todo este grupo da mesma forma. Por exemplo, uma paciente jovem que fez cirurgia que tirou grande parte de seu tecido ovariano pode ter uma má resposta com a estimulação ovariana, assim como uma mulher de 43 anos. Entretanto, a chance de sucesso é muito diferente, assim como a forma como devem ser abordadas. Idade, histórico de tratamentos anteriores e conhecer a reserva ovariana (ou seja, o número de óvulos que continuam disponíveis em seus ovários) são fatores importantes para definir o melhor tratamento. Um boa opção é separar as pacientes más respondedoras pela classificação de POSEIDON.

POSEIDON (Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number)

Especialistas da área de medicina reprodutiva de sete países criaram um grupo focado no diagnóstico e no tratamento de pacientes com mau-prognóstico para a quantidade de óvulos produzidos. Este grupo recebeu o nome de POSEIDON (PatientOriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number ou, em português, Estratégias de acordo com cada paciente, determinando número individualizado de oócitos).

O porquê do POSEIDON

Muitos protocolos e terapias adjuvantes já foram propostos para o tratamento de más respondedoras, com resultados muito controversos na literatura. Uma das grandes dificuldades de avaliação dos reais benefícios das diferentes condutas propostas é o fato dos estudos serem com poucos casos, metodologias falhas e muito heterogêneas, sendo difícil agrupá-los para uma análise conjunta. Além disso, o conceito do que seria considerada uma má resposta também variava muito entre os autores.

O consenso de Bologna pela European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE), apesar de uniformizar a nomenclatura, este conceito ainda é falho, pois define como má respondedora um grupo muito heterogêneo. Nos últimos anos cada vez mais tem se solidificado o conceito de que o tratamento de reprodução assistida deve ser individualizado e customizado, ou seja, planejado de acordo com histórico, avaliação médica e desejo de cada casal. Assim, não podemos tratar este grupo heterogêneo de pacientes da mesma forma. Por exemplo, uma paciente jovem que fez cirurgia e teve grande parte de seu tecido ovariano retirada pode ter uma má resposta com a estimulação ovariana, assim como uma mulher de 43 anos. Entretanto, a chance de sucesso é muito diferente, assim como a forma como devem ser abordadas.

Segundo este grupo, para avaliarmos as pacientes de mau prognóstico na FIV, temos que considerar alguns aspectos:

Reserva ovariana: ou seja, exames que avaliam a quantidade de oócitos ainda presente nos ovários. Quanto maior a reserva ovariana, maior o número de oócitos coletados. Para isso, os principais exames são contagem de folículos antrais e hormônio antimulleriano;

1. Idade da paciente: a taxa de aneuploidia (alteração cromossômica) em pacientes com idade avançada é dramaticamente maior que pacientes jovens, assim, pacientes com mesma reserva ovariana têm prognóstico de sucesso muito diferente de acordo com a idade;
   
2. Sensibilidade ovariana às gonadotrofinas: algumas vezes, pacientes com uma reserva ovariana normal, não respondem de forma satisfatória mesmo com doses altas de medicação. Isso pode estar relacionado a uma sensibilidade diminuída dos ovários. Uma causa são alterações genéticas como polimorfismos dos receptores de FSH e LH. Essas alterações fazem com que os receptores das células, nos quais os hormônios agem, não respondam adequadamente ao estímulo.
   
3. Resposta ovariana à estimulação ovariana: nas pacientes que já foram submetidas a uma estimulação ovariana, um antecedente de má resposta deve ser levado em conta para determinar o prognóstico. Mesmo respostas intermediárias (4 a 9 óvulos) demonstram redução nas chances de sucesso se comparadas a quem teve 10 ou mais óvulos. Uma má resposta pode ser devido à baixa reserva, sensibilidade diminuída dos ovários ou uma estimulação inadequada (dose, tipo de gonadotrofina, peso etc.).

Grupos POSEIDON

Primeiro ponto para incluir as pacientes no grupo de risco POSEIDON é a baixa reserva ovariana. (menos de 5 folículos antrais e/ou hormônio antimulleriano < 1,2 ng/dl). Estas foram ainda divididas, de acordo com a idade, formando os grupos POSEIDON 3 (jovens, < 35 anos) e POSEIDON 4 (pacientes com 35 anos ou mais).

Pacientes com reserva ovariana normal também foram incluídas no grupo de risco POSEIDON quando, apesar de reserva ovariana normal, tiveram um antecedente de má resposta em um ciclo anterior. Estas pacientes também foram divididas de acordo com a idade em POSEIDON 1 (jovens, < 35 anos) e POSEIDON 2 (pacientes com 35 anos ou mais).

Os grupos 1 e 2 distinguem-se do 3 e 4 pelo fato dos primeiros terem boa reserva ovariana e o últimos terem baixa reserva. Naquelas que têm baixa reserva, sabemos que o resultado é mais limitado no sentido número de óvulos obtidos, uma vez que mesmo com o protocolo de estimulação ideal, há poucos óvulos possíveis de serem recrutados. Já os grupos 1 e 2 têm reserva normal. Entretanto, em um ciclo anterior não tiveram resposta satisfatória. Isso pode ser devido à variação de cada ciclo, estimulação inadequada ou ovários mais resistentes.

Entre as de baixa reserva, a divisão por idade se justifica, pois quanto mais avançada, maior a piora no prognóstico. Uma baixa reserva em uma paciente jovem é muito mais favorável do que em uma paciente mais velha, pois, com a idade, juntamente estará associada uma queda importante na qualidade oocitária.

Escolhendo o Melhor Tratamento para Más Respondedoras

Normalmente, a escolha inicial para estas pacientes é o protocolo curto com uso de antagonista do GnRH e dose máxima de gonadotrofina – 300 UI/dia. Doses maiores que isso não apresentam benefício. Dá-se essa preferência ao protocolo curto com antagonista em relação ao protocolo longo com agonista por se considerar que neste último ocorra um bloqueio maior dos ovários, que poderia prejudicar a
resposta ovariana. Entretanto, os estudos não confirmam essa suspeita em termos de chance de sucesso, a não ser o fato de que em geral são necessários mais dias de estimulação e maior dose total de medicação.

A classificação POSEIDON também ajuda na escolha do melhor protocolo específico para cada grupo em termos de medicações utilizadas e doses, além de determinar o número de óvulos necessários para que se tenha uma chance boa de se obter pelo menos um embrião euploide que implante.

Os grupos 1 e 2 tem reserva normal mas não tiveram boa resposta em ciclo anterior. Assim, a primeira medida é avaliar a dose utilizada. Aumentar a dose do FSH pode ser benéfica, mas se já fez dose máxima, não adianta dar mais que 300 UI. Utilizar FSH recombinante ao invés de urinário também é uma opção, uma vez que tem maior potência. Apesar de resultados semelhantes em termos de gravidez, estudos mostram um maior número de óvulos com uso de FSH recombinante em comparação com FSH urinário. Uma estratégia também é avaliar o polimorfismo do receptor de FSH. De acordo com esse exame, definimos se os ovários são mais sensíveis ao FSH recombinante ou urinário. Lembramos ainda que, se já houve uma má resposta com um tratamento, temos a tendência a tentar trocar o protocolo e a gonadotrofina numa próxima tentativa.

Além disso, em pacientes más respondedoras, associar LH pode ser uma boa opção, pois pode haver uma menor sensibilidade dos receptores e as doses baixas circulantes de LH após o bloqueio da hipófise não serem suficientes. A associação de LH pode ser especialmente benéfica no grupo 2, uma vez que há estudos que demonstram que LH em pacientes com maior idade tem melhores resultados. A suplementação LH pode ser iniciada desde início ou quando introduz-se o bloqueio. Pode variar ainda de 75 UI a 150 UI, quando utiliza-se. a forma recombinante (Pergoveris® -proporção FSH/LH 2:1). Quando utiliza-se a forma urinária, (Menopur® que apresenta ação FSH/LH 1:1), pode-se usar de 75 a 300 UI.

Já os grupos 3 e 4, que apresentam baixa reserva, além das medidas anteriores, pode-se tentar uso de protocolos alternativos e medicações adjuvantes. Entre as medicações adjuvantes, testosterona prévia ao ciclo e uso de GH têm estudos que mostram benefício. Além disso, principalmente no grupo 4, considerando que além de poucos óvulos, em geral, há baixa qualidade, além de maior chance dos embriões formados serem aneuploides, aconselha-se a fazer várias coletas ou DUOSTIM para aumentar a chance de sucesso. Em casos de reserva muito diminuída, com resposta muito baixa mesmo com dose máxima, Mini-FIV também é uma boa opção para uma vez que tem resultados semelhantes à estimulação normal, com custos muito menores.

Suplementação Especial que Pode Melhorar os Resultados dos Tratamentos

Diferentes medidas adjuvantes já foram propostas com o intuito de melhorar os resultados em pacientes com baixa resposta. Entre as medidas sugeridas estão piridostigmina (Mestinon®) e L-arginina que não apresentam um estudo consistente comprovando suas eficácias. Por outro lado, outros estudos mostram real benefício com o uso do GH (hormônio de crescimento) , testosterona transdérmica e DHEA, os quais são opções neste grupo de pacientes. Soma-se ainda a utilização de G-CSF (fator de crescimento de colônia de granulócito), melatonina, myo-inositol e LH prévio ao ciclo, que apresentam poucos estudos, mas que parecem melhorar os resultados.

Uso de testosterona antes do estímulo ovariano

A idéia de que a testosterona poderia ser útil para melhorar a resposta ovariana se baseia em estudos prévios em animais que sugerem que andrógenos desempenham um papel importante no desenvolvimento folicular nos estágios iniciais. Além disso, o aumento na concentração intraovariana de andrógenos parece aumentar a expressão de receptores de FSH nas células da granulosa, aumentando a sensibilidade dos ovários ao FSH.

Paralelamente a esses estudos, alguns achados clínicos em mulheres com aumento de andrógenos (ovários policísticos e usuárias de hormônios masculinos exógenos) demonstram que a exposição a esses hormônios pode levar a um maior número de folículos em desenvolvimento. Em contrapartida, tem sido relatado que níveis inadequados de andrógenos estão associados com menor sensibilidade ao FSH e baixa taxa de gravidez em ciclos de FIV.

Vários estudos clínicos foram realizados e, em 2015, uma meta-análise foi publicada pela bibloteca Cochrane (Nagels et al, 2015) mostrando aumento na taxa de nascidos-vivos com uso de testosterona em más respondedoras. Em 2019, uma nova meta-análise mostrou que o uso de testosterona melhorou número de óvulos maduros, número de embriões, taxa de gravidez clínica e taxa de nascidos-vivos. Como os estudos são muito heterogêneos, ainda não é consenso mas acredita-se que a testosterona prévia ao ciclo pode ser benéfica em pacientes mas respondedoras.

DHEA (Dehidroepiandrosterona):

DHEA é um hormônio esteroide secretado pela glândula suprarrenal e células da teca do folículo ovariano. No ovário, DHEA é convertido em hormônios masculinos (androsterona e testosterona,) os quais, são convertidos em hormônios femininos (estrona e estradiol) respectivamente. DHEA diminui progressivamente com a idade. É essencial para a fabricação do hormônio estrógeno da mulher e é vendido como suplemento alimentar com o objetivo de combater o envelhecimento e melhorar a sensação de bem-estar. A falta pode reduzir o desejo sexual, a massa muscular e as ações do sistema imunológico. Durante o período reprodutivo da mulher, sua concentração no organismo é mais alta. Quando esse hormônio apresenta concentrações abaixo do normal, pode refletir em outros hormônios femininos que também estarão em concentração menor, prejudicando a reprodução. Como é um precursor da testosterona, acredita-se que sua suplementação possa ter o mesmo efeito benéfico que a mesma na melhora a resposta ovariana.

Diversos trabalhos científicos têm demonstrado que a ingestão do hormônio DHEA por via oral em um período não inferior a dois meses tem demonstrado sua ação positiva em mulheres mais velhas com dificuldade em engravidar ou com baixa reserva. Duas meta-análises (estudos que agrupam todos os estudos publicados do tema) mostraram que uso de DHEA em más respondedoras pode aumentar o número de óvulos coletados. Em uma destas meta-análises, foi demostrado, ainda, aumento na taxa de nascidos-vivos. Entretanto, por não serem estudos tão consistentes, ainda necessitamos de mais estudos que comprovem as reais vantagens do uso de DHEA no aumento do sucesso nos tratamentos de fertilização.

Hormônio de crescimento (GH):

O hormônio GH (Growth Hormone – Hormônio do Crescimento) é sintetizado pela glândula hipófise e, como o próprio significado sugere, é responsável pelo controle do crescimento do ser humano. O GH age no organismo todo, promovendo o crescimento e o desenvolvimento de todas as células do corpo humano. Estudos realizados constantemente ao longo dos últimos anos têm apontado o hormônio GH como um grande influenciador da função ovariana.

Vários estudos mostram taxas de sucesso de FIV significativamente melhores nas pacientes que adicionaram este hormônio ao tratamento de estimulação aumentando significativamente as chances de uma gravidez e o nascimento de um bebê.

O mecanismo pelo qual o hormônio de crescimento (GH) pode melhoraras taxas de sucesso da fertilização in vitro não está claro. No entanto, com base em estudos em animais e humanos, tem sido demonstrado que este hormônio está envolvido na produção de hormônios esteroides no ovário e no desenvolvimento de folículos ovarianos, aumento significativo na expressão dos receptores dos hormônios FSH e LH nas células da granulosa e aumento significativo da função mitocondrial. Estudos têm demonstrado que, em ratinhos, quando está faltando o receptor e a proteína de ligação do hormônio de crescimento, há uma redução significativa no desenvolvimento de folículos ovarianos. Além disso, o GH aumenta a produção de IGF-1, que tem papel importante na função ovariana, desenvolvimento folicular, produção de estrógeno e maturação dos óvulos. As pacientes más respondedoras, em geral, apresentam nível diminuído de IGF-1 no líquido folicular e, frente a isso, sugere-se que elas seriam beneficiadas com o uso do GH.

Como o GH auxilia em tratamentos de Reprodução Assistida?

O hormônio GH atua por meio da estimulação da somatomedina C, ou IGF-1 (fator de crescimento de insulina I). É encontrado em vários tecidos e também nos folículos ovarianos, porém, de acordo com estudos, a quantidade desse hormônio é menor em mulheres que apresentam má resposta ovariana. Logo, conclui-se que a redução do IGF-1 altera as funções celulares de mulheres com idade avançada ou baixa reserva.

Partindo desse princípio, pesquisas recentes demonstraram que mulheres com baixa contagem de óvulos que tiveram o hormônio GH adicionado ao protocolo de estimulação ovariana tiveram uma melhor resposta folicular. O uso do hormônio GH pode, ainda, aprimorar a qualidade dos óvulos, proporcionando embriões de melhor qualidade e, consequentemente, aumentando as taxas de gravidez. Além disso, pode aumentar a quantidade de óvulos gerados na indução da ovulação.

Existem duas razões para esse resultado:

• A administração do hormônio GH durante a estimulação ovariana gera uma melhor resposta das gonadotrofinas (medicações, normalmente injetáveis, utilizadas durante a indução ovariana), por meio da regulação dos receptores de FSH.
• O hormônio do crescimento no óvulo reforça a atividade mitocondrial.

Assim, há comprovação de que os óvulos de mulheres acometidas por baixa reserva ovariana podem ser de melhor qualidade e com mitocôndrias mais funcionais quando recebem hormônio GH. Isso tem incentivado muitos países a já adotarem o uso do hormônio do crescimento em ratamentos de reprodução assistida para mulheres na mesma situação.

Assim, apesar de ainda ser alvo de controvérsias e dúvidas, existe evidência que GH pode ser útil em pacientes más respondedoras. No entanto, é importante deixar claro que essa suplementação não é um tratamento mágico, pois muitas mulheres que usam este hormônio ainda terão tentativas infrutíferas de FIV.

Protocolos de aplicação do GH

• Esquema curto – Esquema tradicional de aplicação do GH
Os protocolos são variáveis. As doses mais eficazes do hormônio do crescimento e a duração ainda não foram esclarecidas. Até a atualidade, os estudos publicados utilizam doses entre 4UI – 24UI, administradas diariamente ou a cada dois dias, utilizadas durante os primeiros dias de estimulação ou para toda a fase de estimulação. Alguns ensaios clínicos têm demonstrado a sua efetividade quando combinados a protocolos tradicionais de indução de ovulação em mulheres com reserva ovariana diminuída, pois melhoram a função ovariana tendo efeito principalmente na qualidade dos óvulos.

• Esquema longo – PROTOCOLO GH LONGO

Um novo protocolo pode oferecer melhores resultados: o ESQUEMA LONGO DO GH. O hormônio GH é iniciado em uma fase precoce, antes da estimulação ovariana e estimulando precocemente as mitocôndrias dos óvulos.

Por que o ESQUEMA LONGO?

Ovogênese e foliculogênese: é o processo no qual ocorre a formação dos óvulos. Esse processo tem início antes do nascimento da mulher, ou seja, durante o seu desenvolvimento embrionário, ainda dentro do útero, mais ou menos no terceiro mês de sua vida intrauterina, e continuam se desenvolvendo na fase infantil, na puberdade na fase adulta até a menopausa. Durante toda a vida da mulher, alguns óvulos evoluem para a maturidade e se mostram adequados para serem fecundados e gerar bebês saudáveis, e muitos outros não. Estes se perdem, não evoluem e se tornam atrésicos (degenerados). Portanto, a formação final do óvulo para ser fertilizado passa por vários estágios que se iniciaram na fase inicial em que a mulher está ainda no útero de sua mãe (fase embrionária): folículo primordial, folículo primário, folículo secundário; e outra final, que se inicia 85 dias antes da ovulação: folículo preantral, folículo antral precoce e folículo antral. Após passar por esses estágios de desenvolvimento, os folículos passam por uma fase final de recrutamento que se inicia logo após a menstruação, na qual 15-20 folículos são selecionados, entram na fase de crescimento, mas somente um é selecionado para a maturação final. Nos ciclos induzidos, como é o caso dos PROGRAMAS DE FERTILIZAÇÃO, mais óvulos são selecionados. Portanto, devemos correlacionar as fases da foliculogênese até o folículo preovulatório da seguinte forma: crescimento folicular – 65 dias , recrutamento e seleção – 10 dias e maturação final – 10 dias.

O Protocolo Longo

Este protocolo baseia-se na ideia que a maioria dos estudos até hoje publicados mostra que o PROTOCOLO CURTO, que aplica o GH exclusivamente no período concomitante à estimulação ovariana, não é aplicado no período mais importante, quando os folículos ainda são pequenos e são mais receptivos aos efeitos proliferativos do IGF-1 (ovogênese e folículogênese). Neste novo protocolo, os pesquisadores colocam a hipótese de que ao iniciar o GH, pelo menos 6 semanas antes do início da fertilização, a produção de óvulos poderia aumentar e melhorar ainda mais as chances de gravidez. O objetivo deste protocolo é melhorar a resposta ovariana à estimulação das gonadotrofinas para FIV pela adição do hormônio de crescimento humano durante o estágio inicial do desenvolvimento do folículo Esta hipótese baseia-se em observações prévias de efeitos do hormônio do crescimento em folículos pequenos e do fato de que estudos anteriores utilizaram o GH somente durante a própria indução da ovulação. Portanto, a aplicação do GH pode ser mais efetiva se for administrada pelo menos 6-8 semanas antes do início do ciclo de FIV, visando os pequenos folículos em crescimento.

A aplicação do GH inicia-se 40-60 dias antes da data provável da captação dos óvulos. Isto é, antes ou no início do ciclo menstrual anterior ao ciclo que será induzido.

Dois estudos avaliaram este protocolo. Um estudo avaliou 380 mulheres com má resposta que foram submetidas a 6 semanas de GH prévio a FIV, comparando-se o resultado desse ciclo com ciclo prévio sem uso de GH. Foi demonstrado melhora na qualidade embrionária e aumento da taxa de nascido-vivo de 3,9 para 23,5% com uso de GH. Outro estudo avaliou mulheres com resposta normal à estimulação ovariana e antecedente de má qualidade embrionária. Neste estudo, 781 mulheres fizeram uso de GH por 6 semanas enquanto 781 mulheres não utilizaram GH em seu ciclo. Foi demonstrado que as pacientes que fizeram uso de GH precisaram menos dias de estimulação ovariana e maior taxa de gravidez clínica.

IMPORTANTE: Por se tratar de um tratamento prolongado com medicação injetável, recomendamos que seja indicado sob a luz de critérios rigorosos.

RISCO DE COMPLICAÇÕES COM O USO PROLONGADO DO GH: Publicações demonstram que o risco do uso prolongado do GH só ocorre quando usado como anabolizante. Nestes casos, usam-se doses maiores por mais de 90 dias. Estas publicações mostram ainda que em doses menores, como as recomendadas em reprodução, NÃO AUMENTA o risco de câncer e, pelo contrário, melhora o perfil lipídico e a osteoporose (as referências bibliográficas sobre este assunto estão no fim desta publicação).

Melatonina

Um revisão da literatura de 2020 avaliou ensaios clínicos que testaram o uso da melatonina antes da FIV. Foram citados 6 estudos randomizados que mostraram benefício. Dois deles demonstraram aumento na taxa de fertilização; em três deles, houve aumento no número de óvulos maduros e, em cinco, maior número de embriões de boa qualidade. Um desses estudos (Jahromi et al, 2017) foi realizado em pacientes com baixa reserva e o uso de melatonina aumentou o número de óvulos maduros e a qualidade dos embriões gerados. Apesar de ainda necessitar de mais estudos que comprovem a sua eficácia na prática clínica, uma vez que não foi demonstrado aumento na taxa de gravidez, acredita-se que a melatonina, por sua ação antioxidante, pode melhorar a qualidade ovular e o desenvolvimento embrionário sendo uma opção em pacientes com má resposta.

Inositol

O inositol é uma substância que é mediadora de vários processos celulares, com efeitos positivos no metabolismo das mulheres. Recentes estudos têm demonstrado que a presença de altos níveis de myo-inositol no fluido folicular está relacionada com boa qualidade dos óvulos, e sugere-se que a sua suplementação poderia melhorar a divisão celular e os resultados de gravidez nos tratamentos de reprodução assistida. Em 2015, Caprio et al publicaram um estudo com 72 mulheres más respondedoras, avaliando uso de myo-inositol 4g por dia por 3 meses antes da FIV. Foi demonstrado aumento no número de óvulos maduros além da necessidade de menor dose total de gonadotrofina sugerindo uma melhor resposta ovariana às gonadotrofinas. Entretanto, ainda não há evidência suficiente que confirme o real benefício.

G-CSF (fator estimulante de colônias de granulócitos):

CSFs (colony-stimulation factor) são citocinas produzidas principalmente por células sanguíneas e que se unem a receptores de células da medula óssea induzindo proliferação e diferenciação de glóbulos brancos (células de defesa). Entre elas está o G-CSF. Este induz a diferenciação de células sanguíneas em granulócitos (que são basófilos, eosinófilos e neutrófilos), principalmente o neutrófilo, e por isso é muito usado para pacientes cm queda nos neutrófilos pós-quimioterapia. Entretanto, não só células sanguíneas produzem CSFs, mas vários tecidos como osso, endotélio, ovário, endométrio e estudos demonstraram que nos tecidos fetais há receptores para esses fatores de crescimento. A concentração sanguínea dessas citocinas aumenta durante ovulação, além de ter alta concentração no fluido folicular e nos tecidos fetais. Além disso, estudos em animais mostraram que quando essas citocinas estão ausentes não ocorre implantação. Um estudo de 2005 (Samassi et al., 2005) avaliou 82 mulheres submetidas a FIV, dosando o nível sérico de G-CSF, e mostrou que as que apresentaram grande aumento do G-CSF endógeno tiveram taxa de gravidez de 33,5%, e as que tiveram nível baixo de G-CSF tiveram taxa de gravidez nula. Esse aumento ocorre principalmente durante a estimulação ovariana, caindo do dia do hCG até o dia da transferência. Entretanto, a partir da transferência, as pacientes que engravidaram mostraram aumento progressivo da citocina da transferência até a implantação e então até confirmação da gestação. As que não engravidaram mostraram pequeno aumento até a implantação, mas depois queda até o dia do beta-hCG, o que sugere um importante papel do G-CSF na implantação e na manutenção da gravidez.

Frente a isso, sugeriu-se a importância destes fatores em todas as etapas reprodutivas, sendo proposto seu uso como terapia adjuvante em ciclos de FIV para pacientes com falhas de implantação, aborto de repetição e más respondedoras. Um estudo demonstrou que, em pacientes más respondedoras, com o uso de CSF durante o estímulo ovariano, houve menos cancelamentos e menor dose de gonadotrofina necessária. Selecionando pacientes com esta citocina diminuída no sangue, seu uso associado ao estímulo ovariano levou a um maior número de oócitos maduros e fertilizados e menos cancelamentos em relação a ciclo prévio sem a medicação. Os estudos são ainda muito escassos, mas o uso do G-CSF pode ser uma opção para estas pacientes.

Protocolos Básico para Mulheres Maduras Com Baixa Reserva Ovariana – Como é Feito: O Passo-a-Passo

Entre os processos de reprodução humana para mulheres mais velhas, a FIV é o que oferece os melhores resultados na concepção do bebê.

Lembramos que se chama fertilização in vitro porque a fecundação é feita em laboratório, ou seja, diferentemente do que ocorre no método natural, a formação do embrião (junção do gameta feminino, o óvulo, com o gameta masculino, o espermatozoide) acontece fora do útero da mulher. O processo pode ser dividido em 6 fases:

• 1ª Fase – Estímulo do crescimento dos folículos.
• 2ª Fase – Bloqueio dos hormônios do organismo (poderá ser antes ou depois do início da estimulação ovariana).
• 3ª Fase – Aspiração e recuperação dos óvulos.
• 4ª Fase – Fertilização dos óvulos pelo espermatozoide.
• 5ª Fase – Transferência do embrião para o útero.
• 6ª Fase – Controle hormonal até o teste de gravidez.

1ª fase Estímulo do crescimento dos folículos

A primeira fase é a estimulação ovariana propriamente dita, quando medicamentos, em geral injetáveis, são administrados para fazer com que vários folículos cresçam nos ovários. Os medicamentos utilizados para indução são chamados gonadotrofinas, contém o hormônio FSH e são encontrados em diversos tipos, dosagens e nomes comerciais. As dosagens diárias recomendadas são reguladas de acordo com a necessidade verificada pelos exames realizados sistematicamente durante essa fase (hormônios e ultrassom). A estimulação ovariana deverá ser acompanhada pela ultrassonografia para avaliar o crescimento e o desenvolvimento dos folículos ovarianos (dentro dos quais estão os óvulos) até que atinjam um diâmetro médio aproximado de 18mm. A espessura do endométrio (tecido que reveste o útero internamente e onde o embrião se implantará) também é avaliada e deverá ser superior a 7mm. Normalmente, são realizados dois a quatro exames de ultrassom transvaginal durante o ciclo, marcados em intervalos médios de dois dias, iniciando no quinto dia após o início da estimulação, até que alcance o ponto pré-ovulatório. Sempre que as datas de exames caírem no domingo ou feriado, não se preocupe, pois, esses exames poderão ser antecipados ou adiados sem interferir no sucesso final do procedimento. Caso seja necessário, os exames serão realizados também nestes dias.

Quando os folículos atingem um diâmetro médio de 18 mm é administrado um medicamento específico: hCG (Ovidrel® ou Choriomon® , se os embriões forem ser transferidos no mesmo ciclo para o útero da paciente ou Gonapeptyl® ou Lupron®, se os embriões NÃO forem transferidos no mesmo ciclo. Estes medicamentos causam o chamado trigger (gatilho) da ovulação, visando a maturação final dos óvulos. As doses e os horários das medicações têm influência direta no horário da captação dos óvulos. Realizamos a aspiração dos óvulos entre 34 e 36 horas (conforme protocolo escolhido) após a aplicação. Os efeitos colaterais (raros) mais comuns desses medicamentos são: instabilidade emocional, dores de cabeça, perda de apetite, dor abdominal e dor no local das injeções. Neste último caso, a massagem e o calor local (compressas) podem aliviar esses sintomas.

Para que se alcance o objetivo almejado é fundamental a disciplina na medicação e no controle na estimulação ovariana e, para isso, devem ser seguidas as seguintes recomendações:

• Utilize somente os medicamentos recomendados.
• O dia do ciclo é sempre contado a partir do primeiro dia da menstruação.
• Os medicamentos deverão ser tomados e aplicados sempre no mesmo horário.
• A quantidade de medicação utilizada até a coleta dos óvulos vai depender da evolução do crescimento dos folículos. É recomendável sempre medicação extra de reserva.

2ª fase Bloqueio dos hormônios

Consiste no bloqueio da produção pelo organismo dos hormônios que agem nos ovários com medicação adequada. Com esta conduta temos o controle da função ovariana “em nossas mãos” não havendo praticamente perigo de ocorrer
ovulação fora do previsto. Isto é, sem estes medicamentos o mecanismo de controle da ovulação estaria também sob a influência dos hormônios do próprio organismo e você poderia ovular antes da hora programada de colher os óvulos.

O Bloqueio pode ser TARDIO (esquema curto ou protocolo curto, realizado durante a estimulação ovariana) ou PRÉVIO (esquema longo ou protocolo longo, iniciado antes da estimulação ovariana). A decisão pelo bloqueio prévio ou tardio vai depender de cada caso mas, em más respondedoras, dá-se preferência ao protocolo curto em relação ao protocolo longo por se considerar que neste último ocorra um bloqueio maior dos ovários, o que poderia prejudicar a resposta ovariana.

BLOQUEIO TARDIO (protocolo curto): Hoje em dia, o bloqueio tardio, é mais utilizado, em geral, pois proporciona um tratamento mais curto, com menos picadas e menor risco de complicações como a Síndrome do Hiperestímulo. É realizado, em geral, a partir do 5º a 8º dia da estimulação ovariana, utilizando a medicação Cetrotide® ou Orgalutran®. Uma vez iniciada, é mantido até o dia do trigger. Existem várias propostas em relação ao momento ideal de iniciar o antagonista, que variam entre o 5º e o 6º dia da indução ou, para alguns, quando os folículos atingirem o diâmetro de 14 mm. Cada clínica tem a sua preferência, o IPGO tem referido utilizar o protocolo flexível, ou seja, quando a dimensão do maior folículo atinge 14 mm . Uma vez iniciando o antagonista, mantém-se até o dia do trigger.

PROTOCOLO CURTO COM ANTAGONISTA

BLOQUEIO PRÉVIO (protocolo longo): O Bloqueio é iniciado geralmente no 21º dia do ciclo anterior à estimulação ovariana através de uma medicação injetável (Lupron Kit® , Gonapeptyl daily® ou outros). O Lupron Kit® (o mais usado) vem em um frasco único acompanhado de 14 seringas as quais são usadas para aspiração deste líquido. Você deverá aspirar até a marca 5 ou 10 dependendo do que foi receitado e aplicar na região subcutânea do abdome ou também na face anterior da coxa. As aplicações são diárias e não devem ser interrompidas ou modificadas até segunda ordem. Após 7 a 15 dias de medicação a paciente deverá menstruar. Um ultrassom transvaginal deve ser realizado no 2º ou 3º dia da menstruação, acompanhado muitas vezes de um exame de hormônios (estradiol e progesterona). Caso estes exames confirmem o bloqueio total dos ovários e dos hormônios do seu organismo, a estimulação poderá ser iniciada.

Como dito anteriormente, não costumamos utilizar em más respondedoras por parecer bloquear mais o ovário, em uma paciente que já tem ovário que não responde bem. Mas é uma opção em pacientes em que os folículos crescem muito irregularmente pois este protocolo demonstra ter um crescimento mais homogêneo dos folículos.

PROTOCOLO LONGO COM AGONISTA

PROTOCOLO CURTO COM PROGESTÁGENOS: É possível realizar o bloqueio dos hormônios com medicação via oral: um progestágeno, hormônio semelhante à progesterona. Neste caso, iniciamos o bloqueio juntamente com o início da estimulação ovariana e mantemos até o dia do hCG ou agonista do GnRH.

PROTOCOLO CURTO COM PROGESTÁGENOS

PROTOCOLO COM FSH DE AÇÃO PROLONGADA: Elonva® (corifolitropina alfa): não há dúvidas de que uma reclamação frequente das mulheres que passam por um ciclo de FIV é o fato de precisarem tomar injeções diárias durante alguns dias. Embora este período normalmente não ultrapasse os dez dias, algumas pacientes chegam a desistir do tratamento por certo tempo e às vezes para sempre, por considerarem esta fase um sofrimento inesquecível.

Elonva® é uma injeção única que vale por sete dias de aplicação de FSH, substituindo as aplicações diárias neste período. É administrada em dose única por injeção subcutânea. As mulheres que pesam 60 kg ou menos devem receber uma dose de 100 microgramas, ao passo que as mulheres que pesam mais de 60 kg devem receber uma dose de 150 microgramas. A própria paciente ou o seu parceiro podem aplicar a injeção no caso de terem recebido as instruções adequadas.

Cinco dias após a injeção do Elonva®, dependendo da resposta dos ovários, inicia-se o tratamento com um antagonista da GnRH, que impede uma liberação prematura dos óvulos pelos ovários. Sete dias após a injeção do Elonva® , no caso de ser necessária uma estimulação ovariana adicional, podem ser administradas injeções diárias de gonadotrofinas (FSH ou FSH+LH), até o momento de se realizar o hCG ou agonista do GnRH. Elonva® (corifolitropina alfa) tem ação semelhante a outros medicamentos que contêm FSH também utilizados para estimular os ovários nos tratamentos de fertilidade, mas tem a diferença de possuir uma ação prolongada no organismo. Em resultado disto, pode ser administrada uma dose única, substituindo desta forma sete injeções diárias necessárias para estes outros.

PROTOCOLO DE ESTIMULAÇÃO OVARIANA COM ELONVA® EM CICLO COM ANTAGONISTA

OBS: uma boa opção é utilizar protocolo de estimulação com Elonva® com progestágenos, reduzindo, assim, ainda mais as picadas. Neste caso, inicia-se o progestágeno via oral no dia de aplicação do Elonva® (MINI-FIV-PLUS)

Qual a melhor gonadotrofina para más respondedoras?
FSH e LH são hormônios chamados gonadotrofinas, sendo produzidos pela glândula hipófise e agindo nos folículos ovarianos (pequenos cistos que contém um óvulo e são revestidos por dois tipo de células: teca e granulosa. O FSH, entre outras coisas, age na granulosa fazendo o folículo crescer e produzir estradiol (hormônio importante para estimular o endométrio). Já o LH age inicialmente na teca produzindo andrógenos (hormônios masculinos), que serão convertidos em estradiol pela granulosa.

Para estimular os folículos a crescer, é necessário o FSH, portanto as medicações de uso na estimulação ovariana sempre contém esse hormônio. Entretanto, podemos encontrar formulações com FSH isolado (Gonal® , Puregon® , Fostimon® ) ou associadas à ação LH (Pergoveris® , Menopur® , Merional® ).

Estudos demonstram associar LH mostra benefício em más respondedoras e pacientes mais velhas. Considerando que mulheres mais velhas tem queda na concentração de andrógenos e estes têm efeito positivo no crescimento folicular, seu uso parece justificado (vide Uso de testosterona antes do estímulo ovariano).

Além disso, o LH parece ativar nas células da granulosa vias celulares (ERK e AKT) relacionadas a proliferação e crescimento celular e inibição de apoptose (morte celular). Assim, em más respondedoras, mesmpacientes mais velhas, damos preferência a formulações que tenham ação LH associada ao FSH.

3ª fase Aspiração e recuperação dos óvulos

A paciente deverá comparecer ao laboratório especializado aproximadamente 35 horas após a administração do último medicamento (hCG ou Gonapeptyl® ). Neste momento, o médico estará presente para realizar o procedimento. Em jejum, em horário pré-estabelecido e em uma sala adequada, será dada uma medicação (sedação profunda com Propofol) para relaxar e dormir alguns minutos. Com auxílio do ultrassom, uma agulha especial e um aparato para sucção, os óvulos são colhidos e encaminhados para análise. Este processo é indolor e dura alguns minutos. Após cerca de 60 minutos em repouso em um quarto, a paciente será liberada, podendo executar atividades leves no mesmo dia, mas que não exijam destreza ou concentração (24 horas).

COLETA DE ÓVULOS

Este é o momento da decisão se irá congelar óvulos (vitrificação) ou fertilizá-los.

AMOSTRA SEMINAL: Normalmente o sêmen é colhido por masturbação no dia da aspiração. Após a preparação adequada, a amostra será examinada e encaminhada para o processo de fertilização.

4ª fase Fertilização dos óvulos

Os óvulos após a ASPIRAÇÃO são separados, cultivados e classificados quanto à sua maturidade. Posteriormente, a fertilização poderá ocorrer de duas maneiras:

FIV CLÁSSICA: Os óvulos são colocados em uma incubadora no laboratório, junto dos espermatozoides, em condições ambientais semelhantes às encontradas na trompa uterina – local onde normalmente ocorre a fecundação.

ICSI (INTRACITOPLASMATIC SPERM INJECTION OU INJEÇÃO INTRACITOPLASMÁTICA DE ESPERMATOZOIDE): Quando a quantidade de espermatozoides for pequena, os óvulos serão fertilizados através da micromanipulação dos gametas injetando-se um espermatozoide em cada óvulo – Injeção Intracitoplasmática de Espermatozoide. É uma técnica sofisticada realizada por um profissional especializado, que, através de uma pipeta microscópica, injeta um único espermatozoide dentro do óvulo. Foi desenvolvida com o objetivo de tratar a infertilidade dos homens que produzem pequenas ou nenhuma quantidade de espermatozoide, e das mulheres que produzem uma quantidade muito pequena de óvulos e não podem correr o risco de não os ter fertilizados, sendo portanto preferida em pacientes más respondedoras. Numa relação sexual normal, o sêmen ejaculado pode conter mais de 200 milhões de espermatozoides viáveis, mas apenas algumas centenas desse número realmente alcançarão o óvulo liberado na trompa de Falópio (tubas uterinas) e só um será capaz de fertilizá-lo. Homens com uma contagem de espermatozoides abaixo de 5 milhões por mililitro sempre foram considerados como de tratamento quase impossível. Com a ICSI, que é uma manobra laboratorial, pode se obter a fertilização com apenas um espermatozoide injetado em cada óvulo. A Injeção Intracitoplasmática de espermatozoide tem sido considerada como uma das maiores revolução da reprodução assistida, pois oferece um tratamento viável para os mais difíceis casos de infertilidade masculina e feminina. Enquanto no passado não se podia oferecer nada além doação ou inseminação com esperma do doador àqueles casais cuja infertilidade era resultante de ausência ou da baixa quantidade de espermatozoides, agora, a ICSI oferece uma solução a esses casos e a outros que apresentam óvulos de difícil fertilização. Em ambas as técnicas, após 18h da coleta dos óvulos, estes são verificados e, quando confirmada a fertilização, passam a se chamar EMBRIÕES.

Normalmente os espermatozoides são escolhidos de acordo com sua motilidade e sua morfologia (forma). Mas, em alguns casos, os espermatozoides podem passar por uma seleção mais específica para a realização da ICSI: super-ICSI e PICSI.

“SUPER ICSI”, “ICSI DE ALTA MAGNIFICAÇÃO”: O “Super ICSI”, “ICSI de Alta Magnificação”, Morfologically Selected Sperm Injection, High Magnification Morfological Selection ou IMSI utiliza um sistema ótico que apresentam objetivas de maior poder de ampliação eletrônica das imagens, podendo observar os espermatozoides em detalhes, detectar seus defeitos e selecionar os melhores, pois são aumentados em até 12.500 vezes. Identifica em tempo real e com precisão os espermatozoides com maior capacidade de fertilização quando muitos deles tiverem alterações importantes no seu formato (morfologia alterada), vacúolos, alteração de motilidade e no DNA (fragmentações do DNA) – o conjunto destas alterações é dada pela sigla em inglês MSOME (Motile Sperm Organellar Morphology Examination). Estes espermatozoides podem formar embriões de má qualidade com consequente insucesso da FIV. O IMSI ou “Super ICSI” é indicado principalmente para casais cujo homem tem alterações importantes da morfologia dos espermatozoides, insucesso em tratamentos anteriores de FIV, altas taxas de fragmentação do DNA dos espermatozoides e abortos repetidos. Entretanto, a literatura médica ainda é controversa sobre o real benefício desta técnica.

PICSI (SELEÇÃO DE ESPERMATOZOIDES FUNCIONAIS): PICSI (Sperm Selection Device) é um recurso laboratorial utilizado no tratamento de fertilização in vitro, que seleciona os melhores espermatozoides para serem injetados no óvulo de um modo semelhante ao que ocorre naturalmente no organismo. Nela, o sêmen é colocado em uma placa com ácido hialurônico, uma substância parecida com a que é encontrada na camada externa dos óvulos. Essa substância atrai os espermatozoides de melhor qualidade e com menor fragmentação do DNA. É indicado nos casos de Fragmentação do DNA dos espermatozoides acima de 30%.

Em qualquer uma destas técnicas, 18 horas após a coleta dos óvulos é confirmada a fertilização e, assim, passam a se chamar pré-embriões, cujo crescimento é acompanhado até o terceiro ou quinto dia de desenvolvimento, quando então os embriões são transferidos ao útero ou vitrificados. Normalmente, esperamos a fase de blastocisto (quinto dia), pois selecionamos os que têm mais chances de implantação, mas dependendo do caso, principalmente se poucos embriões em desenvolvimento, optamos por transferir no terceiro dia. Na fase de blastocisto (quinto dia) poderá ser realizada a biópsia embrionária para análise genética (Biópsia de embriões – ESTUDO GENÉTICO (PGT-A).

5ª fase Transferência do(s) embrião(ões) para o útero

A TRANSFERÊNCIA DO(S) EMBRIÃO (ÕES) PARA O ÚTERO: é indolor, realizada sob visão do ultrassom, com cateter flexível e sem necessidade de anestesia, É introduzido um pequeno cateter pela vagina em direção ao colo do útero até
atingir a cavidade uterina. O(s) embrião(ões) deve(m) ser colocado(s) de 1,5 cm a 2 cm abaixo do fundo uterino. A passagem do cateter deve ser um movimento delicado, pois as chances de gravidez têm muita ligação com este momento. Trata-se de um procedimento simples, mas que exige tranquilidade, um bom relaxamento da paciente e experiência do profissional. Após essa etapa, a paciente deverá ficar deitada por alguns minutos, retornando, posteriormente, para casa liberada a fazer atividades físicas limitadas, e orientada com as devidas medicações.

TRANSFERÊNCIA DE EMBRIÕES

Decisões importantes para o dia o dia “D”

1- avaliação da qualidade dos embriões e escolha do dia da transferência (3º ou 5º dia?): no dia seguinte à fertilização, que ocorre horas após a aspiração dos óvulos, os embriões são analisados para verificar qual a porcentagem dos óvulos maduros que foram fertilizados. Na maioria das vezes, mesmo nos casos de ICSI, uma parte desses óvulos não se fertiliza. Já neste momento pode ser feita uma análise inicial microscópica e prognóstica da qualidade desses embriões e quais são os que têm maior chance de sobreviver e alcançar um estágio mais avançado de divisão celular. No terceiro dia, os embriões são mais uma vez estudados para que se faça uma nova classificação dos melhores. A classificação é baseada na “morfologia”.

Na morfologia do embrião de terceiro dia (D3), dois itens são analisados: o número de células (deverá ser de 6 a 8) e o índice de fragmentação. Quanto menor o grau de fragmentação e número adequado de células, teoricamente, melhor será este embrião e maior será a chance de implantação. Neste dia serão conhecidos os de melhor qualidade e, assim, o médico especialista, o embriologista e o casal decidirão juntos quantos deles serão transferidos, número este que pode variar de um a quatro, e que dependerá das regras da ética, da idade da mulher e da qualidade dos embriões.

Comentário importantíssimo:  ao classificarmos um embrião de melhor ou pior, não estamos concluindo que as crianças nascidas deles terão saúde diferente umas das outras. Significa simplesmente que, ao implantar os embriões que passaram pelo período de divisão celular inicial com facilidade, a chance de gerar uma gravidez deve ser estatisticamente maior. O embrião morfologicamente “mais feio” (menos células e mais fragmentado) poderá ter uma chance menor de implantação, mas gerar uma criança 100% saudável. Se no terceiro dia após a fertilização tivermos um número excessivo de embriões (superior a três), uma boa conduta é aguardarmos que esses embriões atinjam a fase de blastocistos (D5) para que os melhores passem por mais essa prova de seleção. Assim, no quinto ou sexto dia, os embriões que atingirem essa fase serão os que terão maior chance de implantação. E, mais uma vez, a decisão do dia da transferência será feita após a coleta dos óvulos e no decorrer do desenvolvimento dos embriões no laboratório. Dependerá de algumas variáveis importantes, por exemplo, idade da paciente e número de tentativas anteriores entre outras possibilidades.

Blastocistos: geralmente a melhor opção. Normalmente, por vias naturais, o embrião chega à cavidade uterina com cinco ou seis dias de vida, em um estágio chamado blastocisto. Assim, parece claro que, quando transferimos para a mulher embriões neste estágio (ou seja, cinco ou seis dias após a coleta dos óvulos, a chance de gravidez deve ser maior). Além do mais, como existe uma perda considerável no número de embriões durante esses cinco dias de desenvolvimento, ao se transferir um blastocisto, temos a garantia que ele já atingiu esta fase de desenvolvimento mais avançada em relação ao embrião de terceiro dia. Quando serão vitrificados, podemos ainda esperar até sete dias para ver se chegam à fase de blastocisto. Entretanto, nem sempre conseguimos que o embrião chegue a este estágio no laboratório e sabemos que muitos embriões serão perdidos.

AVALIAÇÃO MORFOLÓGICA DO EMBRIÃO ATÉ O 5º DIA DE DESENVOLVIMENTO

2- Quantos embriões devem ser transferidos?

O Conselho Federal de Medicina (CFM), desde a resolução CFM nº 1.957/2010 (Normas Éticas para a Utilização das Técnicas de Reprodução Assistida), definiu:

“O número máximo de embriões a serem transferidos para o útero não pode ser superior a quatro e são feitas as seguintes determinações:

• Mulheres com até 35 anos: até dois embriões;
• Mulheres entre 36 e 39 anos: até três embriões;
• Mulheres com 40 anos ou mais: até quatro embriões.”

Essa norma é importante para diminuir o número de gestações múltiplas, fixando um número máximo de embriões de acordo com a idade. Como quanto maior a idade da mulher, menor a chance de implantação, podemos colocar mais embriões naquelas com idades mais avançadas. Entretanto, não se leva em conta a qualidade do embrião e se ele está em D3 ou blastocisto. Como blastocistos apresentam maior taxa de implantação que em D3, tendemos a colocar um menor número de embriões nesta fase. Hoje em dia, com a alta tecnologia empregada nos tratamentos de fertilização, a recomendação é transferir um, no máximo dois blastocistos, mas a decisão deverá ser individualizada para cada caso. Outras preocupações que serão discutidas mais à frente: biópsia embrionária e vitrificação dos embriões.

6ª fase Suporte hormonal

Após a coleta dos óvulos, se a mesma paciente for transferir os embriões neste ciclo, iniciamos o suporte de fase lútea com progesterona e estradiol, se necessário. Quando a paciente tiver poucos óvulos, o suporte da fase lútea poderá ser feito com três doses de hCG 1.500U SC a cada três dias.

Após a transferência, realizamos um controle rigoroso das condições hormonais a fim de mantê-los em níveis satisfatórios para um adequado desenvolvimento embrionário intrauterino. As doses recomendadas desses hormônios são ajustadas de acordo com a necessidade da paciente e variam.

Durante a fase lútea, podem ser realizados exames de sangue que comprovam o equilíbrio hormonal (estradiol > 200 pg/mL e progesterona > 20 ng/mL). Caso haja necessidade, as doses poderão ser modificadas. A dosagem de beta-hCG é realizada 10 a 12 dias após a transferência dos embriões e, se confirmar gravidez, o suporte hormonal deverá ser mantido até o terceiro
mês de gestação.

Diagnóstico da gestação: após cerca de 10 dias contados a partir da transferência dos embriões para o útero, a paciente deverá realizar um exame de sangue (dosagem de beta-hCG) para confirmar a gravidez. Se positivo, repetimos o teste uma semana depois para saber se está subindo adequadamente e após 2 semanas do primeiro teste, realizamos que por ultrassonografia uma semana após o teste inicial para confirmarmos se a gravidez está tópica (dentro do útero), quantos embriões implantaram e se tem batimentos cardíacos (gravidez clínica). Daí em diante, repetimos o ultrassom a cada duas semanas até completar 12 semanas, quando
então a paciente deve seguir seu pré-natal como uma gestação espontânea.

Preparo do endométrio para receber os embriões.

Quando os embriões gerados são congelados, é necessário fazer um preparo do endométrio (tecido que reveste internamente o útero) antes da transferência. Este preparo pode com ciclo natural, somente acompanhando o momento da ovulação, ou utilizando estradiol exógeno. Neste caso, pode ser precedido de um bloqueio hormonal que pode ser feito com 1/2 ou 1 ampola de agonista do GnRH de depósito na fase lútea (21° dia) do ciclo anterior. Quando a paciente menstrua, no segundo ou terceiro dia, inicia-se estradiol via oral e/ou transdérmico. Há 3 opções de estradiol: comprimidos orais, adesivos ou gel. Esta medicação será mantida mantido por pelo menos dez dias e o endométrio acompanhado por ultrassom. Se o endométrio estiver adequado (> 7 mm e de aspecto trilaminar), inicia-se a progesterona. Uma das seguintes opções será a utilizada: comprimido oral, comprimido vaginal, gel vaginal ou injetável (intramuscular).

A transferência será realizada 3 ou 5 dias após início da progesterona, dependendo do embrião ser de terceiro dia ou blastocisto.

ULTRASSOM NO 10o DIA APÓS PREPARO DO ENDOMÉTRIO

Se a mulher tem ciclos regulares há ainda a opção de não utilizarmos medicação, somente acompanhando um ciclo ovulatório espontâneo, com a presença somente dos hormônios produzidos pelo próprio organismo. Deve ser acompanhado rigorosamente por ultrassom e dosagens hormonais (estradiol, progesterona e LH). Quando o folículo atinge mais de 17 mm, normalmente faz-se uso do hCG, que simula o pico de LH, que desencadeia a ovulação 36 horas depois. Isso pode ser antecipado caso o LH estiver em ascensão. No momento da ovulação, a progesterona é introduzida e os embriões são transferidos de 3 a 5 dias depois.

Taxas de Sucesso com a FIV

• O sucesso da FIV vai depender de vários fatores:
• Idade da mulher;
• Qualidade dos óvulos e espermatozoides;
• Qualidade dos embriões;
• Qualidade endometrial;
• Presença de outros fatores: mioma, adenomiose, endometriose, endometrite, etc.

Entretanto, mesmo quando todos os parâmetros são favoráveis, ainda há chance de insucesso. A idade da mulher é o maior preditor de sucesso da FIV, caindo progressivamente com o avançar da idade. Enquanto mulheres abaixo dos 35 anos têm taxa de gravidez de mais de 60% em ciclos de FIV, essa taxa cai pra menos de 20% nas maiores de 40 anos.

TAXA DE GRAVIDEZ POR TRANSFERÊNCIA EMBRIONÁRIA DE ACORDO COM A IDADE MATERNA

Os dados apresentados acima são as taxas de gravidez por transferência, ou seja, as taxas de sucesso quando se tem pelo menos um embrião para transferência. Entretanto existem casos em que não há óvulos, eles não conseguem ser fertilizados ou formam- -se embriões, mas estes param de crescer antes que possam ser transferidos. As chances de não ter embriões também aumenta progressivamente com a idade.

Complicações da FIV

As complicações da FIV são incomuns e em geral não são graves, mas em uma pequena parcela de casos, podem se complicar e levar até a óbito. Essas complicações podem ser divididas em 4 grupos:

Complicações agudas decorrentes da estimulação ovariana: o ovário pode responder demais e levar à Síndrome de Hiperestimulação Ovariana (SHO). Casos leves têm frequência de até 20%, moderados de 3-6% e, em sua forma mais severa, ocorre entre 0,5 a 2% dos ciclos de estimulação ovariana. Atualmente, a SHO tem diminuído de frequência através do uso de novos protocolos. Em pacientes más respondedoras, a chance é muito baixa dessa complicação.

Complicações decorrentes da coleta de óvulos, como:

• Lesão da artéria ilíaca: muito raro, pode levar à laparotomia de urgência, com grande chance de complicações sérias.
• Sangramento ovariano após punção: também infrequente (0,5% dos casos), mas pode necessitar internação para observação e até abordagem cirúrgica para cauterização.
• Infecção pós-punção: descrito em cerca de 0,3% dos casos, necessitando em casos mais graves de tratamento antibiótico e até cirúrgico.

Complicações obstétricas:

• Gravidez múltipla: a taxa de gemelaridade chega até 20% das gravidezes de FIV.
• Prematuridade e baixo peso ao nascer: bebês de FIV/ICSI tem até 2 x mais risco de restrição de crescimento, baixo peso ao nascer e parto prematuro.

Protocolos Especiais para Mulheres Maduras com Baixa Reserva Ovariana

Além da suplementação dietética e alimentação adequada, é necessário que os tratamentos sejam objetivos e que tenham taxas de sucesso elevadas, uma vez que o tempo perdido pode significar chances cada vez menores do sucesso de gravidez. Assim o mais indicado é a Fertilização in Vitro (FIV) e suas variações. Se o tratamento de fertilização in vitro convencional não for suficiente, outras alternativas poderão ajudar a melhorar os resultados.

Se o tratamento de FIV convencional não for suficiente, outras alternativas poderão ajudar a melhorar os resultados.

• Duostim: Protocolo dupla coleta em um único ciclo: O DuoStim, ou Double Stimulation (Dupla Estimulação), consiste num protocolo de estimulação ovariana onde são realizados 2 coletas de óvulos no mesmo ciclo menstrual, aumentando, assim, o número de óvulos coletados. Em um ciclo de FIV normalmente utiliza-se de uma estimulação ovariana para se obter um desenvolvimento folicular múltiplo e assim, conseguir uma quantidade mínima de óvulos que formem pelo menos um embrião de boa qualidade, de preferência blastocisto (embrião com 5 dias de desenvolvimento). Considerando que, mesmo com grande avanço da técnica, nem todos os óvulos são fertilizados e entre os embriões formados, nem todos serão de boa qualidade, recomenda-se a obtenção de pelo menos 6-8 óvulos maduros. Entretanto, uma parte das mulheres submetidas a um ciclo de FIV, mesmo com altas doses de medicações, recrutam um número pequeno de folículos, apresentando o que chamamos de uma má resposta, ou seja, quando são coletados 3 óvulos ou menos. Uma opção é fazer mais de uma coleta para conseguir acumular um maior número de óvulos. Isso pode ser demorado, pois algumas poderão necessitar de várias coletas. No protocolo DuoStim, após a coleta dos óvulos, não se espera o próximo ciclo, mas já se inicia um novo ciclo de estimulação ovariana, propiciando uma nova coleta de óvulos neste mesmo ciclo. A medicação para estimular os ovários pode ser variável de acordo com cada caso. Inicia-se a estimulação ovariana da forma usual, utiliza-se o bloqueio da ovulação com antagonista do GnRH ou progestágeno e o trigger deve ser feito com agonista do GnRH. Depois de 2 a 5 dias da coleta de óvulos, já se inicia um novo protocolo de estimulação. Vários estudos avaliaram o uso do Duostim e mostram que a segunda coleta tende a ser igual ou melhor que a primeira coleta na maioria das vezes. E, somando as duas coletas, consegue-se um número maior de embriões, num curto período de tempo. Este protocolo se difundiu muito e hoje é uma das armas mais utilizadas para pacientes más respondedoras. A única desvantagem é que a segunda estimulação costuma ser mais longa, havendo um custo maior com medicação nesta segunda coleta. Além disso, nem todas pacientes respondem bem a este protocolo.
  
• Mini-FIV: Ao invés de altas doses hormonais para tentar recrutar um número maior de folículos ovulatórios, opta-se por modelos mais econômicos (protocolo de mínima estimulação ovariana – MEO), em que se obtém um número pequeno de óvulos, mas com as vantagens de não ter os efeitos colaterais de hiperestimulação ovariana e ter um custo financeiro muito menor. Nestes protocolos, costumamos associar medicações via oral como o citrato de clomifeno e o letrozole, que levam ao aumento da produção endógena de gonadotrofinas, ajudando na estimulação ovariana.
  
• Banco de embriões ou Armazenamento de embriões: A recente introdução do “Banco de Embriões” tem sido indicada em mulheres com baixa reserva, pois, através de repetidas estimulações os embriões são armazenados e depois transferidos em uma única etapa. Uma vez que estas mulheres produzem poucos óvulos em cada estimulação e, portanto formam poucos embriões, além de pela idade avançada terem maior chance de embriões alterados, o número repetido de coletas roporciona na sua soma um número maior de embriões, o que aumenta a chance de se obter embriões “competentes”.
  
• Ciclos naturais: A FIV pode ser realizada em ciclos naturais sem a estimulação ovariana. O Ciclo natural em FIV envolve a coleta de um único óvulo, produzido naturalmente pelo organismo. Consiste na ideia de que o óvulo escolhido pelo organismo materno para o processo ovulatório é o melhor para ser fecundado e gerar um bebê. É indicado em casos restritos, como mulheres que não respondem aos estímulos ovarianos convencionais ou, quando estimuladas, formam embriões de má qualidade, ou nas que tem o FSH mais alto que o normal, isto é, uma reserva ovariana muito baixa. As mulheres que escolhem o ciclo natural são também aquelas que tem que realizar FIV mas desejam algo próximo ao que a natureza determina. A intenção é capturar aquele óvulo escolhido pelo organismo materno como o melhor naquele mês para ser fecundado. É também útil em pacientes que mesmo com altas doses, só produzem um óvulo.
  
• Ciclo Natural Modificado: o Ciclo Natural Modificado, da mesma forma que o descrito anteriormente, não utiliza medicação para a estimulação ovariana inicial e, por isso, somente um único óvulo escolhido pelo organismo materno é recrutado. Entretanto, ao final do processo ovulatório, é adicionado o hormônio antagonista do GnRH com o objetivo de impedir uma ovulação prematura e o cancelamento do ciclo. Dose baixa de gonadotrofina geralmente é introduzida junto ao agonista para não parar o crescimento dos folículos. As indicações são semelhantes ao ciclo natural.
  
• Uso do LH prévio à estimulação O uso de LH antes da estimulação ovariana tem princípios semelhantes ao uso de testosterona prévia (Uso de testosterona antes do estímulo ovariano). O LH é um hormônio produzido pela glândula hipófise que age inicialmente nas células da teca produzindo andrógenos (hormônios masculinos), que serão convertidos em estradiol pela granulosa. Frente aos estudos mostrando benefícios com uso da testosterona em más respondedoras, sugeriu-se que uso de LH prévio poderia aumentar a sensibilidade dos folículos ao FSH via aumento de andrógenos. Pensando nisso, um estudo francês realizou um ensaio clínico randomizado com 146 mulheres avaliando o uso de LH antes da estimulação ovariana e demonstrou aumento no número de folículos antrais e de óvulos fertilizados nas pacientes que fizeram uso do LH.

O protocolo acima tem 3 fases:

• Uso de anticoncepcional (de baixa dosagem) juntamente com testosterona transdérmica por 10 a 12 dias. Caso a paciente tenha FSH elevado, este fase será mantida até que FSH esteja abaixo de 12 mUI/ml.
• Para-se uso do anticoncepcional e inicia uso de LH (Luveris®) 150 UI/dia por 4 dias via subcutânea, mantendo uso da testosterona trasndérmica.
• Inicia-se a estimulação ovariana com FSH+LH (Pergoveris®) ou hMG (Menopur® ou Merional® ). O uso de gonadotrofinas com ação LH associada se deve a estudos que demonstram ter benefício em más respondedoras e pacientes mais velhas.

Acreditamos que este protocolo pode ser útil para algumas mulheres mais velhas com baixa reserva ovariana para se obter uma melhor resposta ovariana, embora sabemos que os resultados ainda são limitados. Fazemos uma ressalva que o objetivo é tentar melhorar a resposta em termos de ter mais óvulos, mas acreditamos não ter influência na qualidade dos mesmos.

PROTOCOLO LH PRÉVIO AO CICLO

Protocolos antigos, mas que ainda têm valor

Protocolo microflare

O protocolo microflare utiliza agonista do GnRH (acetato de leuprorrelina ou triptorrelina) num esquema e dose diferente do protocolo longo. No protocolo microflare são utilizadas, previamente ao estímulo, pílulas anticoncepcionais orais (ACO) para que se evite a permanência de cistos remanescentes do ciclo anterior, os quais podem produzir hormônios e impedir o início da estimulação, além de promover um crescimento folicular mais homogêneo. O uso do agonista é então iniciado três dias após a interrupção do ACO, no mesmo ciclo menstrual em que os óvulos serão coletados, diferentemente do protocolo longo, que começa uma semana antes do início da menstruação (no 21º dia do ciclo anterior). Neste caso, há a vantagem do chamado “efeito flare” ou “flare-up”, o qual promove a liberação de gonadotrofinas endógenas. A ideia é que o agonista irá estimular inicialmente a glândula hipófise a liberar FSH (e LH), que somará efeito juntamente com a gonadotrofina exógena, recrutando mais folículos e os impulsionando a crescer (“flare-up”). Com isso, espera-se obter uma melhor estimulação, com mais folículos maduros e mais óvulos para FIV. Continuando com o uso do agonista no decorrer da estimulação, a glândula hipófise é suprimida, e não haverá ovulação prematura. As gonadotrofinas são aplicadas a partir do 3º dia do início do agonista (Lupron ou Gonapeptyl). Quatro estudos compararam o protocolo microflare com ciclo curto com antagonista, e em geral não houve diferenças em taxas de gravidez. Entretanto, dois deles demonstraram maior número de óvulos com este protocolo (Davar et al., 2009; Demirol et al., 2009), sendo uma alterativa neste grupo de pacientes.

“Stop Lupron”

Algumas mulheres podem ficar “super bloqueadas” pelo protocolo longo com o uso de agonistas do GnRh. O protocolo “stop Lupron” é uma opção para tentar obter uma melhor resposta à estimulação. Esse protocolo é iniciado da mesma forma que o protocolo longo, no 21º dia do ciclo anterior, mas normalmente com uma dose mais baixa, tal como 0,25 mg de acetato de leuprorrelina (0,05 ml) ao dia, em vez de 0,5 mg (0,1 ml). Após a menstruação e a confirmação de bloqueio hipofisário, inicia-se FSH e simultaneamente o agonista é completamente interrompido. A capacidade de suprimir LH deste Protocolos antigos, mas que ainda tem valor protocolo não é tão completa quanto com o protocolo longo, no entanto, o risco de um pico de LH prematuro é baixo, principalmente quando os exames de dosagens deste hormônio são feitos durante a estimulação, identificando eventuais aumentos. Os resultados deste protocolo não são muito encorajadores, uma vez que estudos demonstram alta incidência de cancelamentos e sem vantagens em relação a protocolos convencionais. Entretanto, pode ser uma possibilidade quando outros protocolos não tiverem obtido resultados satisfatórios.

Time-Lapse: Um avanço tecnológico que pode melhorar os resultados

Time-Lapse (EmbryoScope® Plus) é uma incubadora (local é onde os embriões se desenvolvem no período em que estão no laboratório, antes de serem transferidos para o útero), que difere das outras por possuir uma câmera de vídeo acoplada ao sistema, que permite fazer vídeos do desenvolvimento dos embriões e melhorar o acompanhamento da fertilização até a transferência para o útero da mulher. Isto tem um efeito muito positivo na escolha do melhor blastocisto e, provavelmente, nos melhores resultados. As pacientes poderão até receber um vídeo sobre o desenvolvimento de seus embriões. A reprodução assistida está avançando muito, especialmente no campo tecnológico, já que as clínicas não param de incorporar novos elementos a seus laboratórios para alcançar o objetivo final perseguido: um bebê saudável em casa. Uns dos avanços mais marcantes nos últimos anos a este respeito são as incubadoras com tecnologia Time-Lapse, cuja câmera permite ver a evolução dos embriões sem ter que removê-los da incubadora para o check-up. As vantagens dessas incubadoras sobre as convencionais são notáveis, já que seu sofisticado sistema de captura de imagens permite registrar mudanças no desenvolvimento embrionário as quais, com as incubadoras convencionais, podem passar despercebidas. A incubadora Time-Lapse possui vários compartimentos separados fisicamente onde os embriões são introduzidos, cada um com uma câmera que apreende imagens a cada 10 minutos.

A incubadora possui um software que converte todas essas imagens em um vídeo, por meio do qual as pacientes podem ver os primeiros dias de desenvolvimento dos embriões concentrados em poucos minutos. Graças a este sistema, os embriologistas podem ter informações sobre os embriões que estão em cultivo no laboratório, o que lhes permite melhor seleção daqueles com maiores possibilidades de implantação. Desta forma, a cultura até o estágio de blastocisto dos embriões ocorre sob condições estáveis de temperatura e umidade, CO2 e baixa concentração de oxigênio, como aconteceria em condições normais no corpo de uma mulher. Em geral, qualquer paciente em tratamento de fertilização in vitro poderia usar este tipo de incubadora, mas ela é especialmente indicada para casais que passaram por processos anteriores fracassados ou por casais que desejam apenas transferir um único embrião.

Biópsia de Embriões (PGT-A)

A configuração cromossômica normal, ou a integridade cromossômica do embrião é fundamental para determinar a sua qualidade e a provável chance de gravidez. Chamamos de configuração cromossômica perfeita e saudável um embrião euplóide, isto é, tem todos os 46 cromossomos (46,XX ou 46, XY), que são os que tem maior chance de gravidez. Chamamos de embrião aneuplóide, quando tiver um número alterado de cromossomos, para mais (trissomias), ou para menos (monossomias), ambos com menor chance de gestação, maior chance de abortos, ou ainda, em poucos casos, bebês que nascem com anomalias compatíveis com a vida (Síndrome de Down – trissomia do cromossomo 21 , Síndrome de Edwards – trissomia do cromossomo 18 e outros). O fato é que se observa que, nos tratamentos de fertilização somente 50% dos embriões resultantes, mesmo em mulheres jovens, são cromossomicamente normais e este número é ainda menor em mulheres acima dos 40 anos (menor que 30%). Os embriões conseguidos por estas mulheres podem ser geneticamente e previamente selecionados por um exame chamado PGT-A (Teste genético Pré-Implantacional para Aneupoidia). este exame está indicado em mulheres mais velhas, abortos de repetição e falhas de implantação. Desta maneira, oferecemos a estes casais chances realistas de conseguirem uma gestação saudável, com os próprios óvulos.

Considerando que parte dos embriões gerados em FIV são alterados e esta porcetagem é maior em mulheres mais velhas, quanto maior o número de embriões gerados, maior a chance de pelo menos um embrião normal. Assim, o PGT-A pode ser somada ao “Banco de embriões”, para identificar quais os embriões “competentes” capazes de proporcionar uma gestação saudável.

CHANCE DE PELO MENOS UM EMBRIÃO NORMAL NA BIÓPSIA

O que é biópsia embrionária

Biopsia embrionária (Trofectoderma): é um procedimento de retirada de células do embrião (trofectoderma: células que vão originar as estruturas da placenta) para análise genética ou cromossômica. É muito importante que a biópsia seja realizada de maneira correta para que não comprometa o desenvolvimento do embrião no futuro. Essas células, então, poderão ser submetidas às seguintes análises:

-PGS (Pré-implantation Genetic Screening) em português, Triagem Genético Pré-Implantacional): atualmente denominado PGT-A (Preimplantation Genetic Testing-Aneuplody ou Teste Genético Pré-implantacional para aneuploidias) é um exame realizado no embrião antes da implantação no útero, com o objetivo de diagnosticar a existência de alguma doença cromossômica. Essa avaliação estuda os 24 cromossomos do corpo humano (22 pares de cromossomos autossomos denominados com números de 1 a 22 e mais dois sexuais X e Y). Essas técnicas são capazes de identificar todas as anomalias cromossômicas chamadas aneuploidias, que são alterações de perdas ou ganhos no número de cromossomos, causados por erros na divisão celular. Os embriões gerados com cromossomos a mais ou a menos não conseguem se desenvolver normalmente, e são a principal causa de falhas reprodutivas. Entre as aneuploidias mais conhecidas estão as síndromes de Down, Patau, Edwards, Klinenfeter e Turner. As técnicas detectam alterações envolvendo todos os 24 cromossomos e são realizadas em uma fase adiantada de evolução embrionária, o blastocisto, geralmente no quinto dia após a fecundação (120 horas), o que permite avaliar um número maior de células (de 6 a 10) e, consequentemente, obter um resultado mais preciso. A retirada das células embrionárias ocorre após a realização de uma pequena abertura na região externa do blasto- cisto, chamada de trofectoderma. Algumas células que se exteriorizam por essa abertura são delicadamente aspiradas e encaminhadas ao laboratório de genética. Os embriões saudáveis são transferidos para o útero. Essa avaliação pode aumentar a chance de sucesso do tratamento. Para facilitar o entendimento, padronizou- -se nomear o exame PGT-A.

Doação de óvulos

Quando se esgotam as possibilidades, ou o casal já está muito desgastado com múltiplas falhas de tratamentos, existe a opção de utilizar óvulos doados, cujas chances de sucesso estão próximas de 70%. A doação de óvulos é realizada no Brasil pelo IPGO há mais de 15 anos. É ética e legal, contanto que não haja fins comerciais e seja anônima. Portanto, a doadora não saberá a identidade do casal receptor e vice-versa – é o que determina a lei e a ética. Chamamos de doadora a mulher que será estimulada para um ciclo de FIV, do qual resultará a coleta de vários óvulos que serão doados, na sua totalidade (doação exclusiva) ou metade deles (doação compartilhada), para um casal, sendo os embriões transferidos ao útero de outra mulher. Gostaríamos de enfatizar que somos a favor da  doação de óvulos como opção alternativa. Além do mais é uma maneira segura e com chances estatisticamente maiores de se ter um bebê. E nós somos fortes defensores de indicar esta alternativa quando todas as outras já foram esgotadas. IPGO trabalha com ovodoação de maneira intensa e não tem, se quer, uma lista de espera para que os casais interessados consigam a doadora compatível com o que desejam. O IPGO tem doadoras compatíveis para todos os tipos de sangue e praticamente todos os tipos físicos, além de um programa intenso para incentivo a doação de óvulos.

Más respondedoras, principalmente se idade avançada necessitam muitas vezes coletas repetidas seguidas do armazenamento de embriões vitrificados (Banco de embriões). Essa conduta tem proporcionado uma taxa de gravidez considerável e deve ser ponderada. É justo que a maioria das pessoas prefira ter filhos com o seu próprio DNA mas é preciso uma grande dose de paciência por parte do casal para repetidas estimulações dos ovários, coletas dos óvulos até que se consiga um embrião de excelente qualidade. Utilizar óvulos doados é uma opção segura e simples nesses casos.

Rejuvenescimento do ovário ou reativação folicular

Recentemente, muito vem se falando de rejuvenescimento ovariano, ou seja, recuperação de ovários que já não apresentam mais função. Ainda não se consegue criar novos óvulos, entretanto algumas opções de tratamentos vem sendo propostas. Já foi provado que mulheres que não apresentam mais óvulos em ciclos de FIV e mesmo as que já não tem mais ciclos menstruais, com níveis hormonais indicando menopausa, na verdade ainda têm folículos ovarianos (pequenos cistos que contêm um óvulo cada) que estão presentes apesar de não serem recrutados. Com o entendimento das vias moleculares que controlam o recrutamento ovariano, alguns tratamentos foram propostos. Na verdade, o termo correto é Reativação folicular, uma vez que reativa folículos dormentes mas não tem o poder de criar óvulos quando os ovários já não os tem mais, além de não melhorar a qualidade dos óvulos. É ainda é considerado experimental e só pode ser realizado em casos específicos em que se enquadram nos princípios éticos do Conselho Federal de Medicina.

Todas as técnicas apresentadas até hoje estão em uma fase inicial e são experimentais e embora já apresentem alguns resultados positivos, consideramos ainda cedo para concluir a sua efetividade.

A técnica clássica é realizada através de uma cirurgia onde se retiram fragmentos do ovário, os trata com medicação específica e os reimplanta no próprio ovário remanescente ou próximo a ele. Acredita-se que este procedimento ativa o recrutamento folicular.

Não realizamos este procedimento de rejuvenescimento (Reativação folicular) como indicação única operatória, pois é considerada uma técnica experimental. Não é indicada também em mulheres com idade superior a 42 anos, pois não haverá melhora da qualidade ovular.

As alternativas para reativação folicular são:

• Rejuvenescimento do ovário pela infusão de PRP (plasma rico em plaquetas)
• Rejuvenescimento pela via HIPPO
• REFOS – Reativação folicular simplificada

REFOS – Reativação folicular simplificada

A técnica de reativação folicular simplificada, que chamamos de forma abreviada de REFOS tem o mesmo objetivo da técnica Hippo, apresentada em outro vídeo que está disponível no CANAL IPGO. O objetivo é reativar folículos dormentes que não respondem ao estímulo ovariano habitual nos tratamentos de fertilização assistida. Foi idealizado inicialmente pelo grupo New Hope Fertility Center em Nova York e consiste em fazer algumas punções no ovário, utilizando a mesma agulha utilizada na coleta dos óvulos nos tratamentos de Fertilização Assistida. A vantagem deste procedimento é o fato de ser simples, não é cirúrgico e pode ser feito com anestesia local ou sedação e dura, no máximo, 5 minutos.

O IPGO realiza este procedimento em pacientes que obedecem aos critérios de inclusão, médicos e éticos, para este procedimento.

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