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SNP array*com Apoio Parental: Novo exame genético nos tratamentos de FIV

SNP array* com Apoio Parental: Novo exame genético nos tratamentos de fertilização identifica um número maior de doenças, a origem da doença e aumenta as chances de nascimento de bebês saudáveis.

SNP array*com Apoio Parental é uma nova técnica em Fertilização in vitro para o Diagnóstico genético do embrião (PGD) e identifica se o problema vem da mãe ou do pai.

Os embriões têm as amostras celulares colhidas no Brasil pelo IPGO e enviadas ao Laboratório Natera nos Estados Unidos para o estudo genético

“O sucesso de um tratamento de fertilização assistida não é simplesmente um teste de gravidez positivo, mas a garantia de se ter um bebê saudável. De nada adianta alcançar uma gestação única, gemelar ou trigemelar em um tempo curto se o tratamento e a gravidez tiverem complicações, a criança apresentar problemas de saúde e a mãe tiver riscos de comprometimento da sua saúde durante o tratamento a que estiver sendo submetida”

Dr. Arnaldo Schizzi Cambiaghi

O a-SNP com apoio parental (a-SNP-AP) é um novo exame genético realizado nos embriões provenientes dos tratamentos e fertilização in vitro. Tem o nome genérico de PGD (Pre-implantation genetic diagnosis) e, em português, DPI (Diagnóstico genético pré-implantacional). É a terceira geração e a mais atual deste tipo de exame que é realizado pela técnica de a-SNP com Apoio Parental (a-SNP-AP ou a-array e SNP = Single Nucleotide Polymorphism e Apoio Parental = amostra de sangue ou saliva dos pais). É uma nova tecnologia em PGD que utiliza amostras de DNA dos pais biológicos, que são usadas​​ como referência para testar, interpretar e comparar as amostras e aumentar a precisão dos resultados.

Este novo teste tem, de único e diferente dos anteriores, a combinação da análise genética do embrião com a dos pais, o que ajuda a corrigir possíveis erros de análise das técnicas de primeira e segunda gerações (a-CGH e FISH descritas a seguir). Todas as análises são colhidas no Brasil pelo IPGO e analisadas nos Estados Unidos, por biologia molecular e bioinformática de última geração (inferência Bayesiana), que determinam o número de cópias de cada cromossomo com a probabilidade de acerto. O a-SNP utiliza uma plataforma mais avançada do que a do a-CGH para a análise e, por isso, detecta os polimorfismos no embrião estudado.
Polimorfismos são pequenas variações de locais específicos do DNA. “São eles que nos dão nossas características individuais, já que 99,9% do nosso genoma é igual. Já são conhecidos mais de 50 milhões de polimorfismos na nossa espécie”, afirma Cambiaghi.

Por essa característica, o a-SNP-AP consegue, além de detectar perdas e ganhos de material genético da mesma forma que o a-CGH, identificar outras alterações que serão explicadas posteriormente. São elas:

Aneuploidias diferenciadas. Identifica se a origem do problema é do pai ou da mãe;
Menor chance de resultados Falso Negativo e Falso Positivo;
Dissomia uniparental (UPD) – Síndromes de Prader-Willi, Silver-Russel , Beckwith-Wiedemann e Angelman;
Haploidias e Triploidias;
Detecção de contaminação do DNA;
Correção de ADO (Allele Drop Out).
O que é PGD (Pre-implantation genetic diagnosis) ou, em português DPI (Diagnóstico genético pré-implantacional)?

Diagnóstico Genético Pré-implantacional (PGD ou DPI) é um teste genético, especializado, utilizado na fertilização in vitro (FIV) para avaliar uma ou mais células do embrião com o objetivo de verificar se há anormalidades cromossômicas e/ou doenças genéticas devido a uma mutação de um gene. Ele tem sido indicado para casais nos quais a mulher tem idade avançada ou abortos repetidos e quando um dos cônjuges apresenta anomalias cromossômicas.
Neste exame, cada embrião, a partir de um ciclo de FIV, é testado separadamente. Os embriões com resultados normais podem ser selecionados para a transferência para o útero da mãe. O PGD ​​pode ser realizado tanto no terceiro dia após a fertilização e, neste caso, uma única célula denominada blastômero é retirada de cada embrião; ou no quinto dia após a fertilização, quando algumas células (cinco a oito) do trofoectoderma de cada embrião são retiradas e enviadas ao laboratório para análise.

“Os embriões permanecem no Centro de Reprodução Humana aguardando os resultados dos testes. O IPGO indica a biópsia no dia 5, fase de blastocisto, pois, nesta fase de desenvolvimento, já existe uma seleção dos melhores embriões e, por isso, o exame é mais preciso, uma vez que avalia um número maior de células”.
A indicação do PGD deve ser restrita a casais em situações especiais que tenham maior risco de alterações cromossômicas ou genéticas, como exemplo:

• As mulheres com idade ao redor de 40 anos;
• Casais que tiveram uma gravidez anterior com uma anomalia cromossômica confirmada;
• Casais que tiveram dois ou mais abortos precoces;
• Casais que tiveram ciclos anteriores de FIV sem sucesso.

Os exames de 1ª e 2ª geração para o Diagnóstico Genético Pré-implantacional

FISH (Fluorescence In Situ Hybrydization) – 1ª geração: Foi a primeira técnica de diagnóstico genético pré-implantacional e consiste em marcar os cromossomos com uma substância fluorescente. Na presença dos cromossomos estudados, eles emitem uma luz visível que permite detectar a existência ou ausência do cromossomo, mas não a sua forma, nem consegue avaliar doenças gênicas (devido a mutação de um gene), só mesmo as alterações numéricas. Na rotina, esta técnica só é indicada quando se deseja pesquisar alterações numéricas de no máximo 11 cromossomos: 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22, X e Y. Cambiaghi alerta: “Uma vez que as sondas são individualizadas e detecta pequena parte do cromossomo, seriam necessárias muitas sondas para cada cromossomo para que os 24 cromossomos fossem avaliados. Isto torna o custo financeiro e técnico deste procedimento inviável”.

a-CGH (Comparative Genomic Hybridization-array) – 2ª geração: Técnica que traduzida para o português recebe o nome de “Hibridação Genômica Comparativa por Microarranjos de DNA” é ainda, nos dias de hoje, a mais realizada pelas clínicas de reprodução humana. Baseia-se na ligação de sondas específicas dispostas em um chip (array) que avaliam a quantidade de DNA de diversas regiões cromossômicas previamente sabidas e planejadas (a maioria dos genes conhecidos). Esta informação é lida por software de análise específico para esta finalidade. Antes de ser analisado, o DNA das células embrionárias é submetido a amplificação do genoma completo, o que resulta em milhares de dados de cada cromossomo (WGA-Whole Genome Amplification). Quando essas sondas se ligam emitem uma luz que é detectada por um software de “leitura genética” que interpreta se houve ganho ou perda de material genético. Como se fosse um gabarito que deveria ser encaixado no lugar certo. Diferente do exame anterior podem ser pesquisadas alterações numéricas nos 24 cromossomos e ainda como vantagem, em uma mesma biópsia, pode se realizar um estudo genético.

Comparando o a-CGH e o a-SNP-AP

“Para comparar a diferença entre o a-CGH (2ª geração) com o a-SNP ( 3ª geração) podemos, em palavras simples, fazer a seguinte analogia: no a-CGH é como ter 100 calças (seus genes, cromossomos) que combinam com 100 blusas (as sondas). Quando existe alguma alteração, percebe-se que as peças não batem, pois estão faltando algumas calças ou algumas blusas. No a-SNP, além das calças e blusas combinarem podem ser identificados pequenas alterações como uma falta de pequeno botão ou se a combinação está correta, o que diferencia de quem é a blusa e onde ela se encontra. O diferencial do a-SNP é que se houver alterações cromossômicas, poderá ser identificada se a origem da anormalidade é do pai ou da mãe, o que pode ser útil em algumas situações. O a-CGH não permite esta identificação”, diz Cambiaghi.
Um estudo comparativo demonstrou, em 8.816 embriões biopsiados, que 2.492 seriam diagnosticados como normais pelo a-CGH, entretanto, 213 destes seriam anormais por esta nova técnica. Neste estudo, o a-SNP-AP poderia identificar até 8,5% a mais de alterações não diagnosticadas pelo a-CGH. (GSN internal blastomere biopsy data from May 2009 to november 2010 **Expected detection by a-CGH based on a-CGH technical inability to detect Haploidy, XXX triploidy and UPD).

Vantagens do a-SNP

Aneuploidias diferenciadas:identifica se a origem do problema é do pai ou da mãe e defeitos estruturais.
Aneuploidias são alterações do material genético das células que portam um número cromossômico diferente do normal da espécie. Podem ter uma diminuição ou aumento do número de pares de cromossomos, porém não de todos. A maioria dos afetados apresentam trissomia – três cromossomos ao invés de dois cromossomos – ou monossomia – apenas um cromossomo ao invés de dois cromossomos. Tanto a análise embrionária pela técnica do a-CGH como pela a-SNP-AP permitem a detecção de aneuploidias nos 24 cromossomos, porém somente o a-SNP-AP detectaria a origem desse defeito (mãe ou pai).

Falso Negativo e Falso Positivo

Qualquer exame está sujeito a erros previstos chamados de “falsos positivos” ou “falsos negativos” e existem porcentagens esperadas para cada técnica. Este dado é extremamente importante, ainda mais quando se trata de decidir o destino de uma vida, um embrião, um filho doente ou incompatível com a vida é a questão. O a-CGH tem risco aproximado de 1% (um por cento) a 5% (cinco por cento) para um embrião ser diagnosticado como normal quando, na verdade, ele não é (falso negativo); e o a-SNP-AP é de aproximado 2,1%. No a-CGH entre 7% (sete por cento) e 10% (dez por cento) dos embriões podem ser considerados anormais quando, de fato, eles são normais (falso positivo) e o a-SNP-AP é de 3,8%.

*1 Consentimento informado Genesis Genetics do Brasil
*2 D.S. Johnson1,8, G. Gemelos, J. Baner, A. Ryan, C. Cinnioglu1, M. Banjevic, R. Ross, M. Alper, B. Barrett, J. Frederick, Preclinical validation of a microarray method for full molecular karyotyping of blastomeres in a 24-h protocol:Human Reproduction, Vol.25, No.4 pp. 1066–1075, 2010 )

Dissomia uniparental (UPD):
Dissomia Uniparental é a presença de duas cópias de um determinado cromossomo proveniente de um dos pais, e nenhum do outro. Neste caso, a célula é dissômica para o dado cromossomo. Portanto, em algumas situações especiais, mesmo o embrião que tem características cromossômicas aparentemente normais pelo a-CGH, pode estar alterado. Um determinado par de cromossomos pode, ao invés de ter um cromossomo da mãe e um do pai, que é o normal para todos os indivíduos, ter os dois pares só de um deles: os dois só do pai ou os dois só da mãe. Uma parte ou todo o cromossomo de um dos pais está faltando e, por isso, o nome uniparental (quando ambas as cópias herdadas são somente de um dos pais). Isso pode gerar problemas em algumas situações: se o gene em questão é alterado ou inativado. Nesse caso, a criança terá os dois genes sem função e isso pode ocasionar doenças. As mais conhecidas [American College of Medical Genetics Statement (ACMG) em Testes de Diagnóstico para dissomia uniparental, 2006] incluem casos de fibrose cística, hemofilia A, atrofia muscular espinhal III, hiperplasia adrenal congênita, deficiência de LPL, neoplasia endócrina múltipla tipo 2A e monocromacia haste autossômico recessivo, Síndrome de Prader-Willi (cromossomo 15 de origem materna), Síndrome de Angelman (cromossomo 15 de origem paterna), Síndrome de Beckwith-Wiedemann (cromossomo 11p15.5 de origem paterna), diabetes neonatal transitória (cromossomo 6 de origem paterna), e Síndrome de Russell-Silver (cromossomo 7 de origem materna).
As doenças sindrômicas mais freqüentes e que podem provocar retardo mental e estar associadas à dissomia uniparental são: Síndromes de Prader-Willi, Russel-Silver, Beckwith-Wiedemann e Angelman.

Fig 1. O embrião tem o par de cromossomos originado só da mãe e não tem o DNA do pai

Síndrome de Prader-Willi (PWS)–(dissomia do cromossomo materno 15): caracterizada por polifagia (comer excessivamente sem saciedade), pequena estatura e dificuldades de aprendizado. A Síndrome Prader Willi (PWS) é resultante da ausência de genes paternos que normalmente estão ativos no segmento cromossômico 15q11q13; os alelos maternos herdados estão normalmente inativos, em decorrência de mecanismo de imprinting genômico. Esses genes paternos podem estar ausentes como resultado de diferentes mecanismos, mas 20-25% apresentam UPD (dissomia uniparental materna ou herança de dois cromossomos 15 maternos). Foi descrita pela primeira vez em 1956 por Andrea Prader, Heinrich Willi, Alexis Labhart, Andrew Ziegler e Guido Fanconi. A incidência da síndrome é entre 1 em 12.000 e 1 em 15.000 nascimentos. A síndrome é diagnosticada através da avaliação clínica e de exames genéticos.
Síndrome de Silver-Russel (SSR)–(dissomia do cromossomo materno 7): é uma condição geneticamente heterogênea, compreendendo um espectro amplo de apresentação clínica. Tem múltiplas causas, podendo ser devido à herança autossômica dominante ou recessiva, entre elas a dissomia uniparental materna em 7p11.2 (10% dos casos). Não existem sinais ou características que sejam específicos da SSR. O diagnóstico de SSR deve ser suspeitado na presença de retardo de crescimento intrauterino acompanhado por déficit de crescimento pós-natal e baseado no encontro de características clínicas como: o citado retardo de crescimento intrauterino (RCIU), retardo de crescimento pós-natal, perímetro cefálico normal, muitas vezes com a aparência de “pseudohidrocefalia”, clinodactilia do quinto dedo, hemiassimetria facial e/ou corporal. Algumas crianças têm face pequena e triangular com fronte ampla, queixo pequeno e estreito, baixa estatura com desproporção entre os segmentos superior e inferior e atraso na idade óssea.
Síndrome de Beckwith-Wiedemann (dissomia do cromossomo 11): é uma doença congênita do crescimento que faz com que o tamanho do corpo e dos órgãos sejam de grande porte, além de outros sintomas. A síndrome refere-se a uma alteração congênita com diversas manifestações fenotípicas. Cabeça e pescoço podem apresentar proeminência occipital, achatamento do dorso nasal, hipoplasia maxilar e macroglossia. A macroglossia pode causar, além do comprometimento estético, comprometimento funcional respiratório, com potencial de obstrução das vias aéreas superiores durante a infância ou adolescência. Embora a causa de Beckwith-Wiedemann seja desconhecida, a causa mais provável é genética e a maioria dos casos está associada a um defeitono cromossoma 11. O Tumor de Wilms e carcinoma adrenal são os tumores mais comuns em pacientes com esta síndrome.

Síndrome de Angelman (dissomia do cromossomo paterno 15): é uma desordem neurogenética caracterizada por atraso intelectual e de desenvolvimento, perturbação do sono, convulsões, movimentos espasmódicos especialmente agitando a mão, frequentes risos e geralmente uma conduta feliz. Como é um exemplo clássico da genética inprinting, geralmente causado por exclusão ou inativação dos genes no cromossomo 15, maternalmente herdado. A irmã, síndrome de Prader-Willi, é causada por uma perda semelhante de genes paternais herdados. As características clínicas da síndrome de Angelman são: atraso no desenvolvimento, deficiência de fala, nenhum ou uso mínimo de palavras; habilidades de comunicação receptivas e não-verbais mais elevadas do que aqueles verbais, transtorno de movimento, geralmente ataxia de marcha e/ou movimentos trêmulos dos membros, alteração comportamental entre outras. O diagnóstico baseia-se em uma história de movimentos motores atrasados e, mais tarde, um atraso no desenvolvimento em geral, especialmente do discurso, disposição feliz com risos frequentes e uma deleção no cromossomo 15.

Haploidias (presença de apenas uma cópia de todos os cromossomos – 23 no total) e Triploidias (presença de mais de três cópias de todos os cromossomos ). Nesse caso, o a-CGH daria o resultado como normal. Já o a-SNP-AP conseguiria dar o diagnóstico.
Detecção de contaminação do DNA no laboratório: como teremos o DNA dos pais, saberemos exatamente que aquele DNA que está sendo estudado é do embrião, evitando resultados falsos nos quais podem ser analisadas células dos funcionários do laboratório (ex. gotícula de saliva ao falar), ou até de outros embriões que foram analisados anteriormente.
Correção de ADO (Allele Drop Out): ocorre numa taxa de até 30%. ADO é o erro mais comum nas técnicas de PGD. Todos nós temos dois alelos de cada gene, um vindo do pai e outro da mãe. Esse erro ocorre quando uma ou mais partes do DNA (um alelo) não são detectadas pela técnica, mas estão presentes na amostra. Neste caso, após a ampliação do genoma completo (WGA) o geneticista pode não ler uma determinada alteração pela falta de um pedaço do cromossomo e isso implicaria em erro. Pode ocorrer quando a quantidade inicial de DNA for muito pequena (poucas células biopsiadas), ou quando aquele alelo está em outro local que não o habitual, em outro cromossomo, como em uma translocação. Quando realizada a comparação com DNA dos pais e a análise por SNP, podemos diminuir esse erro.

Alterações decorrentes de translocações: Dependendo dos cromossomos envolvidos na translocação o CGH pode ser melhor. Translocação cromossômica é uma anomalia cromossômica causada pelo rearranjo de partes entre cromossomos não-homólogos. Existem dois tipos principais de translocação cromossômica:

Translocação Robertsoniana – é uma forma comum de rearranjo cromossômico. Ocorre nos cinco pares de cromossomos humanos que são acrocêntricos: 13, 14, 15, 21 e 22.

Translocações recíprocas (não-Robertsonianas) – são geralmente uma troca de material entre cromossomos não-homólogos. Elas são encontradas em cerca de 1 em cada 625 recém-nascidos humanos. Estas translocações geralmente não causam danos e podem ser descobertas durante um diagnóstico pré-natal. Entretanto, os portadores de translocações recíprocas balanceadas possuem riscos aumentados de criarem gametas com translocações cromossômicas não-balanceadas causando abortos ou crianças com anormalidades.

O aconselhamento genético e o exame genético são frequentemente oferecidos para famílias que possam carregar uma translocação. Além disso, as translocações podem ser balanceadas (sem perda ou acréscimo de material genético) ou não-balanceadas (quando a troca de material cromossômico é desigual resultando em genes extras ou ausentes).

Considerações importantes:

Embora os embriões possam ser transferidos para o útero no mesmo ciclo da indução da ovulação e sem a necessidade de congelamento (vitrificação), algumas considerações devem ser feitas que favorecem a ideia do congelamento e da transferência em ciclos posteriores;

A vitrificação não prejudica a qualidade dos embriões importantes. Embora os embriões possam ser transferidos para o útero no mesmo ciclo da indução da ovulação;

O endométrio é mais receptivo quando não sofre a ação hormonal proveniente da estimulação ovariana. Por isso a taxa de implantação pode ser melhor e maior a chance de sucesso;

Nem sempre os embriões atingem, no quinto dia de evolução no laboratório, a fase de desenvolvimento ideal para serem biopsiados. Às vezes estão um pouco atrasados (Blastocistos jovens, iniciais) e às vezes um pouco adiantados (Blastocistos expandidos). Nestes casos o congelamento é inevitável;

A vitrificação não prejudica a qualidade dos embriões;

Tabela*1 comparativa das Técnicas de Diagnóstico Pré-implantacional (DPI ou PGS)

Modelo de laudo com o diagnóstico e a origem materna ou paterna da alteração cromossômica:

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