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Trombofilias e as falhas de implantação

São doenças pouco frequentes e que provocam alterações de coagulação do sangue. Estas alterações não são detectadas em exames de sangue comuns, e quando existem, aumentam a chance de formar coágulos sanguíneos e causar tromboses mínimas capazes de impedir a implantação do embrião ou provocar abortos. Os exames para esta pesquisa são feitos por coleta de sangue em laboratórios especializados e sempre com indicação médica. São eles:

  • Anticorpos antifosfolípides
  • Anticorpo antifosfatidil – serina (IgG, IgM e IgA)
  • Anticorpo antifosfatidil – etenolamina (IgG, IgM e IgA)
  • Anticorpos antitireoideanos
  • Anticorpos antinucleares
  • Células NK (Natural Killer)
  • Anticorpo antiespermatozoide
  • Fator V de Leiden
  • Antitrombina III
  • MTHFR ( não é considerado por muitos como trombofilia mas interfere na coagulação)
  • Protrombina mutação
  • Homocisteína
  • Proteína S
  • Proteína C
  • Beta 2 glicoproteina 1
  • ECA (enzima conversora de angiotensina)
  • Polimorfismo 4G/5G

A presença destas alterações no sangue das mulheres sugere causas imunológicas ou trombofilias. Os tratamentos variam de uma simples aspirina infantil até medicamentos mais sofisticados como a heparina, corticoides e imunoglobulina injetável.

É fundamental salientar que esta tecnologia não representa garantia no sucesso para a obtenção da gestação e sim uma nova alternativa para aqueles que até o momento não tiveram sucesso em tratamentos anteriores

Mais sobre as trombofilias

As Trombofilias têm importância não só na reprodução humana, mas também nas doenças cardiovasculares, uma vez que estão entre as principais causas de morte na população brasileira causando as duas mais importantes doenças deste setor: o Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) e o Acidente Vascular e Encefálico (AVE).

A maioria dos quadros de IAM e AVE é proveniente de episódios de Tromboembolismo Venoso e/ou Arterial que são considerados doenças comuns, com incidência anual de um a três casos por 100 habitantes.

As alterações genéticas que levam ao Tromboembolismo Venoso e/ou arterial são denominadas trombofilias, definidas como uma condição hereditária ou adquirida, caracterizada por promover alterações na coagulação sanguínea, alterações estas que resultam em um maior risco para trombose e doenças relacionadas, como doenças cardiovasculares e cerebrovasculares.

As mais comuns predisposições genéticas à trombose são caracterizadas por mutações em cinco genes diferentes:

  • Gene Fator V de Leiden: o Fator V de Leiden é um regulador central da Hemostasia. A mutação do gene G1691A provoca uma variante da molécula do Fator V. Essa variante conserva sua atividade pró-coagulante, por não sofrer bloqueio natural da proteína C, o que o que predispõe à formação de trombos. Essa mutação é a mais comum das alterações hereditárias relacionadas à trombose (De Stefano ET AL).
  • Gene da Protombina: a Protrombina é o precursor da protease trombina, enzima chave no processo de Hemostasia e Trombose. A mutação G20210A contribui para a elevação dos níveis plasmáticos de Protrombina e aumento nos níveis de Trombina, que pode facilitar a incidência de trombose venosa ou arterial (coronarianas ou cerebrais). Geralmente a mutação da Protrombina está associada a outros fatores de risco genético (Mutações no gene do Fator V de Leiden, mutações no gene da Metilenotetrahidro- folato redutase), ou adquiridos (Anticoagulante lúpico, gravidez puerpério, traumas, imobilizações, neoplasias, cirurgias) (Brown ET AL).
  • Gene da enzima Metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR): a MTHFR é uma enzima chave no metabolismo do Folato e da Homocisteína. As mutações C677T e A1298C contribuem para o aumento da Homocisteína plasmáticas. Tanto a Hiper-Homocisteínemia severa, quanto à moderada, levam a episódios trombóticos. Os pacientes podem permanecer assintomáticos até a terceira ou quarta década, quando apresentam episódios trombóticos. A Hiper-homocisteínemia plasmática está associada à aterosclerose prematura e trombose arterial. Neste exame são estudadas as mutações destes três genes acima descritos, além do polimorfismo C825T, no gene da subunidade B3 da Proteína G que está associado ao aumento da massa corporal, retenção de peso e hipertensão arterial na população em geral. Os resultados deste exame devem ser avaliados pelo médico responsável.
  • ECA (enzima conversora de angiotensina): é uma enzima que converte uma substância do organismo chamada angiotensina I em angiotensina II, que desempenha um papel importante no equilíbrio de eletrólitos (por sua ação nos rins) e aumentando a pressão arterial (por aumentar a contração dos vasos). Existem medicamentos que inibem a enzima conversora de angiotensina (ECA). Sua ação já é bem estabelecida em diminuir a concentração de angiotensina II, provocando o relaxamento dos vasos sanguíneos e, portanto, reduzindo a pressão arterial. Além disso, a angiotensina II tem um impacto importante sobre a estrutura vascular. Considerando que a placenta é formada por múltiplas estruturas vasculares que se formam, a angiotensina II interfere na formação, metabolismo e função da placenta, órgão responsável pela irrigação e drenagem sanguíneo do feto. Dessa forma, foi sugerido que alterações na ação da angiotensina II poderiam ser causa de abortamento. Nos humanos, cada gene de um cromossomo, tem correspondência no outro cromossomo (genes alelos). O gene da enzima conversora da angiotensina (ECA) possui um polimorfismo bialélico, ou seja, podem ter 2 formas alternativas, que são denominadas Deleção (D) ou Inserção (I), resultando em três possíveis combinações: DD, II e I/D. Estudos demonstraram que o tipo de gene afeta diretamente a quantidade circulante da enzima ECA. Assim, portadores do genótipo DD (homozigose para o alelo D) apresentam concentrações séricas mais elevadas da enzima e, logo, de angiostensina II, enquanto portadores do genótipo II (homozigose para o alelo I) apresentam concentração mais baixas de ECA e angiotensina II.
    Segundo dados da literatura, os portadores do genótipo DD possuem um risco de serem acometidos por infarto aumentado em 3,2 vezes em relação aos genótipos II e ID. Uma meta-análise que avaliou 11 estudos comparando um total de 1637 mulheres com história de aborto de repetição sem causa aparente e 1659 mulheres sem antecedente de aborto avaliou a associação de aborto com os diferentes genótipos do gene da ECA. Foi observado que, em relação às mulheres com genótipo II, mulheres com genótipo DD apresentaram um risco de aborto aumentado em 81%, enquanto as com genótipo ID tem aumento em 50%.
    A pesquisa do polimorfismo da ECA é realizada através de coleta de sangue, enviada ao laboratório para análise por PCR.
  • Polimorfismo 4G/5G: esta alteração está também associada com o risco aumentado de doenças cardiovasculares, levando a uma chance de 20% de ter infarto do miocárdio. Em uma recente publicação na revista científica internacional American Journal of Reproductive Immunology, uma meta-análise de 18 estudos publicados demonstrou que este polimorfismo pode estar realmente associado a abortos e sua pesquisa deve fazer parte da investigação de aborto recorrente. Outro estudo sugere associação com complicações gestacionais tardias, como insuficiência placentária, que pode levar a restrição de crescimento e alterações na circulação fetal. Sugere-se ainda que poderia estar associada à falha de implantação, mas ainda não tem dados conclusivos nesta área. O inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1) é um dos fatores que regula a coagulação do sangue. O polimorfismo 4G/5G é uma variação comum do gene do PAI-1 que está relacionado com a concentração plasmática do PAI-1. O alelo 4G leva a maiores concentrações de PAI-1, aumentando a coagulação; enquanto o alelo 5G resulta em menores níveis de PAI-1 circulantes. A presença do alelo 4G está associada ao risco aumentado de eventos tromboembolísticos e doenças cardiovasculares, com risco de 20% para o infarto do miocárdio. Além disso, altas concentrações de PAI-1 são encontradas em mulheres com aborto precoce de origem desconhecida e a presença do alelo 4G pode explicar estes casos, principalmente se no exame de sangue for detectado o alelo 4G em homozigose (2 alelos). Considerando que pelo menos 25% dos casos de aborto recorrente não se encontra uma causa que explique, a pesquisa do polimorfismo 4G/5G é mais um exame que pode auxiliar neste diagnóstico e permitir um tratamento para que um novo aborto seja evitado.

Este texto foi extraído do e-book “Como aumentar as chances nos tratamentos de Fertilização?”.
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