G-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos) – Uma alternativa em reprodução humana que melhora a fertilidade dos casais
Dr. Arnaldo Schizzi Cambiaghi
Dr. Rogério B. F. Leão
Esse medicamento, já usado na oncologia, tem demonstrado efeitos positivos em mulheres com problemas inexplicáveis de infertilidade. São pacientes que têm falhas repetidas nos tratamentos de fertilização in vitro e abortos repetido,s que podem sugerir problemas imunológicos, mulheres que respondem mal aos estímulos ovarianos e em situações em que o endométrio não alcança a espessura necessária para a implantação dos embriões. Essa medicação, chamada G-CSF ou CSF-3 (fator estimulador de colônias de granulócitos – em inglês GRANULOCYTE COLONY-STIMULATING FACTOR), já é naturalmente produzida pelos glóbulos brancos do sangue (neutrófilos), mas quando aplicada, estimula as células tronco.
É largamente utilizada em pacientes que se submetem a quimioterapia, que enfrentam baixa imunidade em decorrência da pequena quantidade de neutrófilos. Além desses efeitos, tem uma ação positiva sobre a placenta (trofoblastos). Não tem efeitos tóxicos ou teratogênicos para o embrião.
Um estudo de 2005 (Samassi et al, 2005), publicado na Human Reproduction, avaliou 82 mulheres submetidas a FIV, dosando o nível sérico de G-CSF, e mostrou que as que apresentaram grande aumento do G-CSF endógeno tiveram taxa de gravidez de 33,5%, e as que tiveram nível baixo de G-CSF tiveram taxa de gravidez nula. Esse aumento ocorre principalmente durante a estimulação ovariana, caindo do dia do HCG até o dia da transferência. Entretanto, a partir da transferência, as pacientes que engravidaram mostraram aumento progressivo da citocina, da transferência até a implantação, e então até confirmação da gestação. As que não engravidaram mostraram pequeno aumento até a implantação, mas depois caiu até o dia do beta-HCG, o que sugere um importante papel do G-CSF na implantação e na manutenção da gravidez.
Frente à importância do G-CSF nas diferentes etapas do processo reprodutivo, pensou-se que o G-CSF poderia ser útil como coadjuvante nos tratamentos de fertilidade e abortos de repetição. Nos EUA, alguns médicos iniciaram o uso dessa medicação em pacientes com falhas de FIV, mas ainda sem estudos que confirmassem seu benefício.
Os granulócitos são provenientes da medula óssea e liberados no sangue; são 65% das células brancas; possuem muitos grânulos no citoplasma, daí o nome (granuló, de grânulos; cito, de célula; célula com grânulos). São representados pela células: basófilos (0,5% a 1% dos granulócitos), eosinófilos (3% a 5% dos granulócitos) e neutrófilos (90% a 95% dos granulócitos). Como os neutrófilos ocorrem em maior quantidade, as pessoas entendem por neutrófilos todos os granulócitos, então, é preciso tomar cuidado com isso. Os granulócitos circulam pelo sangue e podem migrar para os tecidos, por exemplo, os ovários e o endométrio, o que beneficiaria os resultados nos tratamentos de fertilização.
Existem outros Fatores Estimulantes de Colônias – CSFs (colony-stimulation factor) – com funções semelhantes: CSF-1, ou fator estimulante de macrófagos (macrophage colony-stimulation factor); e CSF-2 ou GM-CSF, fator estimulante de macrófagos e granulócitos (granulocyte-macrophage colony-stimulation factor). Não são produzidos só nas células sanguíneas, mas também em vários tecidos como osteoblastos, endotélio, ovários e endométrio. Estudos demonstraram que nos tecidos fetais há receptores para esses fatores de crescimento, e a concentração sanguínea dessas citocinas aumenta durante ovulação, além de ter alta concentração no interior dos folículos e nos tecidos fetais. Em animais, se essas citocinas estiverem ausentes, não ocorrerá implantação. Conclui-se, então, a importância desses fatores em todas as etapas reprodutivas.
Vantagens:
1- Melhora dos fatores imunológicos: em muita situações, o fator imunológico tem sido responsabilizado pelo insucesso da gravidez. Muitos tratamentos têm sido propostos com, por exemplo, as “vacinas” com linfócitos paternos (ILP), imunoglobulina e outros. Entretanto, existem muitas controvérsias sobre eles pela falta de evidências nos resultados apresentados, pelo alto custo e pelas dificuldades técnicas em administrá-los. O G-CSF pode ser uma alternativa para a correção desses problemas. Isso porque o sistema imunológico é composto por células do sangue que nos outros tratamentos são injetadas nas pacientes, mas nesses tratamentos esse medicamento estimula as próprias células do organismo, tornando o processo mais natural.
A) Falhas nos tratamentos de fertilização:
Em um estudo publicado na revista Human Reproduction, realizado por Würfel et al, foi utilizado o G-CSF em pacientes com falha de implantação em ciclos prévios de FIV. Elas e=usaram 13 mU de G-CSF a cada três dias após a transferência dos embriões, e os resultados foram uma taxa de gravidez entre 42% e 73,8%. São taxas muito altas, porém, houve também uma taxa de aborto acima do esperado (entre 37% e 38%).
B) Evitando abortos:
Um estudo foi realizado por Scarpellini e Sbracia com mulheres com problemas de abortos repetidos. Eles compararam 35 mulheres tratadas com G-CSF com um grupo de 33 mulheres que receberam, no lugar do G-CSF, um placebo. No grupo que recebeu a medicação, 29 deram à luz um bebê saudável, e seis abortaram novamente (82% de bebês nascidos). Estre as que receberem o placebo, 16 deram à luz, e as outras 17 abortaram (48,5% de bebês nascidos). Foi usado Filgrastim (Neupogen) subcutâneo diário na dose de 1mcg/kg, do sexto dia depois da ovulação até nona semana de gestação. Esses dados são bastante significativos.
2- Pacientes com má resposta ao estímulo ovariano (más respondedoras):
Além do G-CSF, já foi observado que outras citocinas, como CSF-1 (macrophage colony-stimulation factor), também são importantes nos processos de reprodução. Em modelos animais já se demonstrou que na ausência desta citocina não ocorre implantação. Ela é semelhante ao G-CSF, mas estimula a produção de outro tipo de glóbulo branco, chamado macrófago.
Em 2009, Takasaki et al publicaram um estudo na revista especializada Fertility and Sterility no qual demonstraram que, em pacientes más respondedoras, com o uso concomitante de CSF-1 durante o estímulo ovariano, houve menos cancelamentos e menor dose de gonadotrofina necessária, com uma taxa de gravidez de 11%. Selecionaram, então, entre as más respondedoras, somente as que tinham CSF-1 sérico baixo e o associaram ao estímulo ovariano, obtendo maior número de oócitos fertilizados, menos cancelamentos em relação a ciclo prévio e taxa de gravidez de 40%, valor bem alto em se tratando de más respondedoras. A medicação utilizada foi o M-CSF (Mirimostim), 8MU em dias alternados. Essa medicação ainda não é vendida no Brasil, precisando ser importada.
3- Ação sobre o endométrio:
Muitas pacientes têm problemas na implantação nos tratamentos de fertilização decorrentes do endométrio fino (menor do que 7 mm), sem resposta ao estímulo ovariano e aos medicamentos usuais com a finalidade de torná-lo mais espesso. Um estudo publicado na revista especializada Fertility and Sterility, por Gleitcher et al, demonstrou que a utilização do G-CSF aplicado diretamente na cavidade endometrial, antes da transferência dos embriões, pode aumentar a espessura em apenas 48 horas após o uso da medicação. Nesse estudo todas as pacientes melhoraram o endométrio e engravidaram, embora uma gravidez tenha sido ectópica (nas tubas).
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