11. Tratamentos Imunológicos

Apesar de não ser consenso, e alvos de muita crítica, muitos tratamentos imunológicos vêm sendo propostos para aumentar as taxas de implantação e diminuir o risco de aborto. Os estudos são limitados, mas demonstram algum benefício. Assim, apesar de não ser indicado como rotina nos tratamentos de reprodução assistida, podem ser uma opção em casos de falhas de implantação, aborto recorrente.

São eles:

AAS (Aspirina)

É um anti-inflamatório com a função de inibir a agregação plaquetária, tendo, assim, um efeito antitrombótico. Sua ação em reprodução é diminuir o processo inflamatório na cavidade uterina, podendo ter benefício em casos de aborto de repetição. Como é barato e de fácil uso, vem sendo utilizado em grande escala em reprodução, mas ainda há controvérsias de sua real indicação.

Heparina

Como dito anteriormente, a heparina vem sendo usada em pacientes com aborto de repetição e trombofilias. Entretanto, mesmo na ausência de trombofilias, alguns autores recomendam seu uso em casos de aborto de repetição e falhas de implantação. A razão seria porque, além do efeito antitrombótico, a heparina aumenta alguns fatores de crescimento como IGF (insulin-like growth factor) I e II, que aumentam a invasão trofoblástica (penetração do embrião no endométrio).

Além disso, induz a produção de enzimas importantes para esta invasão. Apesar de haver beneficio teórico do seu uso, em geral, é recomendado somente em casos em que haja alguma trombofilia detectada.

Corticoides

Corticoides são drogas imunossupressoras, ou seja, que diminuem a resposta inflamatória do sistema imune e a atividade das células NK, podendo diminuir a chance de aborto. Uma opção muito comum é a prednisona, por ser via oral e de baixo custo. Vem sendo muito utilizada em casos de abortos prévios e aumento de atividade das células NK, embora seu benefício seja algo ainda controverso.

Imunoglobulina

É uma medicação intravenosa já usada há muito tempo para tratar doenças autoimunes e condições inflamatórias não relacionadas à gravidez. Vem sendo proposto que a imunoglobulina pode reduzir a citotoxicidade das células NK, aumentar as células T reguladoras (Treg) e induzir a resposta Th2, condições que diminuiriam o risco de aborto e mostrariam melhora nas taxas de implantação, gravidez e nascidos-vivos. Entretanto, há poucos estudos bem desenhados que realmente confirmam seu benefício em AR, sendo também ainda alvo de polêmica. Soma-se ainda o fato de ter um custo muito elevado. Alguns autores recomendam o uso somente se houver aumento de atividade de células NK, mas também não há consenso.

Intralipid® / Lipofundin® (Intralipídeo)

Lipofundin® é uma emulsão de lipídeos usada normalmente para nutrição parenteral de pacientes. Seu uso em reprodução se deve ao fato de se acreditar que tem ação semelhante à imunoglobulina, diminuindo a citotoxicidade de células NK e suprimindo as citocinas pró-inflamatórias (via TH1), podendo ser útil em casos de falhas de implantação e abortos, principalmente se associado ao aumento da citotoxicidade das células NK. Não se sabe por qual mecanismo exato o Intralipid® modula o sistema imune, mas acredita-se que os ácidos graxos da emulsão ligam- -se a receptores das células NK, diminuindo sua citotoxicidade. É administrado por via intravenosa durante um período de 3-4 horas, semelhante à imunoglobulina, repetindo-se a cada 2-3 semanas no primeiro trimestre da gestação. Tem a vantagem de ter um custo muito mais baixo do que a imunoglobulina, sendo um tratamento muito mais acessível.

Poucos dados da literatura confirmam a eficácia desta terapia, mas um estudo randomizado com 296 mulheres inférteis, ou com aborto de repetição e aumento de células NK, demonstrou melhora discreta na taxa de nascidos-vivos. Em outro estudo, com 162 mulheres com falhas prévias de implantação e 38 com abortos recorrentes com elevação de células NK, o tratamento com intralipídeo teve uma taxa de gravidez de 52%, e somente 9% de aborto. Comparando o intralipídeo à imunoglobulina, os estudos demonstram não ter diferença de eficácia. Apesar da limitação dos estudos, mesmo sendo controverso, é uma opção de tratamento que pode ter benefício.

G-CSF
(Granulocyte-colony stimulating factor ou Fator estimulante de colônia de granulócitos)

G-CSF é um fator de crescimento que tem efeito específico na ativação de vias intracelulares associadas à proliferação celular, diferenciação e estimulação de granulócitos (um tipo de glóbulo branco no organismo). É um medicamento muito utilizado em oncologia quando há queda dos glóbulos brancos após a quimioterapia. Entretanto, foi demonstrado que muitos outros tecidos do organismo, incluindo os do sistema reprodutor, têm receptores e também produzem G-CSF. Além disso, há nos tecidos fetais receptores para esses fatores de crescimento e a concentração sanguínea aumenta durante a ovulação, além de ter alta concentração no interior dos folículos e nos tecidos fetais. Em animais, foi demonstrado que, se essas citocinas estiverem ausentes, não ocorrerá implantação. Estudos ainda mostram efeito do G-CSF na ativação da via Th2, ativação de células Treg, modulação da citotoxicidade das células NK no útero e estímulo da angiogênese (proliferação vascular) no endométrio, processo importante para a implantação e formação da placenta. Concluiu-se, então, a importância destes fatores em todas as etapas reprodutivas, levantando a hipótese de ter efeitos que podem contribuir para a implantação e evitar abortos de repetição de causa imunológica. Para uso em reprodução, normalmente utiliza-se aplicações subcutâneas repetidas.

Há poucos estudos publicados com seu uso, mas há alguma evidência de benefício. Um estudo (Scarpellini e Sbracia, 2013) avaliou seu uso em mulheres com abortos repetidos. Eles compararam 35 mulheres tratadas com G-CSF com um grupo de 33 mulheres que receberam, no lugar do G-CSF, um placebo. No grupo que recebeu a medicação, 29 deram à luz um bebê saudável, e seis abortaram novamente (82% de bebês nascidos). Entre as que receberem o placebo, 16 deram à luz, e as outras 17 abortaram (48,5% de bebês nascidos).

Anti-TNF (Adalimumab)

Adalimumab (Humira®) é um medicamento utilizado em algumas doenças inflamatórias como artrite reumatóide, cuja ação é bloquear o TNF-alfa, citocina relacionada à resposta imune Th1. Como a via está associada a falhas de implantação e aborto de repetição, foi proposto que este medicamento poderia ter benefício neste grupo de pacientes. Na literatura médica, ainda não há estudos consistentes (ensaios clínicos randomizados) que confirmam seu benefício, mas alguns dados vêm sendo publicados. Segundo pequenos estudos de Winger et al, em pacientes com aumento da relação Th1/Th2 ou aumento da atividade citotóxica NK, tratamento com Adalimumab aumentou a taxa de nascidos-vivos. Entretanto, é um estudo pequeno, com falhas metodológicas, sendo ainda prematuro afirmar um real benefício com esta medicação.

Tacrolimus

É um medicamento imunossupressor que inibe a resposta citotóxica dos linfócitos, a expressão de receptores IL-2 e a produção de IL-2 e Interferon gama, citocinas ligadas à via Th1. Dessa forma, assim como o medicamento anterior, foi sugerido que pudesse ter benefício em falhas de implantação/abortos recorrentes de causa imunológica. Um estudo avaliou pacientes com falhas de implantação prévias e aumento da relação Th1/Th2, mostrando que o uso do medicamento dois dias antes da transferência embrionária aumentou a taxa de gravidez clínica e a de nascidos-vivos de zero para 64% e 60%, respectivamente. Entretanto, apesar de benefício teórico, necessita-se mais estudo para avaliar seu benefício em AR.

Sirolimo (Rapamune®)

É um medicamento imunossupressor utilizado em transplantes para evitar rejeição. Seu mecanismo de ação é inibir a ativação e a proliferação de linfócitos T que ocorrem em resposta ao estímulo de antígenos e de citocinas. Nas células, o sirolimo liga-se à imunofilina, proteína de Ligação FK 12 (FKBP-12), para formar um complexo que se liga à enzima mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), inibindo sua atividade. Essa inibição suprime a proliferação de células T induzida por citocina. Além do uso para evitar rejeição em transplantes, novos usos do Rapamune® vêm sendo propostos, incluindo seu uso em casos de falhas de implantação e aborto recorrente. Um estudo prospectivo randomizado avaliou 76 mulheres com falhas prévias, com aumento de Th17 (linfócitos T relacionados com maior resposta inflamatória) e diminuição de linfócitos T reguladores (Treg), relacionados com uma implantação normal. Quarenta e três usaram a medicação, enquanto 33 não utilizaram. Os resultados mostraram uma maior taxa de gravidez clínica no grupo tratado (55,81%), em relação a quem não utilizou a medicação (20,93%). Além disso, a taxa de gravidez que evoluiu além de 12 semanas (período de maior incidência de abortos) também foi maior no grupo tratado (44.18% vs 16.26%). Não se sabe ao certo qual o mecanismo de ação para estes resultados. Além disso, novos estudos são necessários para confirmar a eficácia desse tratamento, mas é uma nova opção que surge com resultado promissor.

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