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10. Causas imunológicas

Os problemas imunológicos têm sido responsabilizados por alguns casos de insucesso na fertilização in vitro e por abortos de repetição. Alguns autores acreditam que muitos casos de falha são, na verdade, abortos muito precoces que, após um período curto de implantação embrionária, não chegam a ser detectados nos testes de gravidez, não evoluem e são eliminados. Existem controvérsias a respeito desse tema, mas os resultados positivos têm nos encorajado a prosseguir com esse tratamento, indicado em situações especiais.

A implantação do embrião ao útero é um processo muito complexo que envolve interações do embrião com o endométrio. O papel do sistema imune na implantação e desenvolvimento embrionário é essencial ao processo. Do ponto de vista imunológico, a gestação somente é possível porque uma intrincada rede imunorregulatória é disparada com o objetivo único de desenvolver um estado de tolerância materno-fetal e permitir a implantação, o desenvolvimento fetal e a formação da placenta.

Dada a sua importância, problemas imunológicos têm sido responsabilizados por alguns casos de AR. A literatura médica nesse assunto é controversa, mas existem alguns exames que podem ser realizados e tratamentos que podem ser propostos.

O produto gestacional contém metade do seu material genético de origem paterna, sendo, portanto, estranho ao sistema imune da mãe. Mas, de alguma forma, esse embrião é reconhecido pelo sistema imune materno, sem que seja disparada uma resposta imune de rejeição como ocorre nos transplantes. Ainda não se sabe totalmente como isso ocorre, mas sabe-se que várias células do sistema imune, incluindo linfócitos T e células Natural Killer (NK), participam deste processo.

Linfócitos T Auxiliares (T helper)

Linfócitos são um dos vários tipos de glóbulo branco (célula sanguínea de defesa). Linfócitos T são aqueles cuja ação é realizada pela liberação de citocinas (substâncias que regulam as células do sistema imune).

Entre os diferentes tipos de linfócitos, estão os T auxiliares, um subgrupo de linfócitos muito importante à implantação. Os linfócitos T auxiliares podem ser de 3 tipos principais: Th1, Th2 e Th17.

Linfócitos Th1 liberam as seguintes citocinas: interferon gama (IFNb), fator de necrose tumoral (TNFα) e interleucinas: IL-1, 2, 12, 15 e 18. Estas citocinas são pró- -inflamatórias, além de estimularem a ação citotóxica das células NK.

Já linfócitos Th2 liberam citocinas IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, que têm ação anti-inflamatória, além de inibir a ação citotóxica das células NK. No início da gravidez, ocorre um aumento da taxa de linfócitos Th2 em relação aos linfócitos Th1, ou seja, uma dominância da via Th2, fato importante para a implantação. Por outro lado, muitos estudos já demonstraram relação entre predomínio da via Th1 (logo, aumento na atividade inflamatória e citotóxica) e falhas de implantação e aborto de repetição.

Entretanto, apesar desta relação ser clara, existem algumas controvérsias. Primeiro, não se sabe ao certo se esta alteração na taxa Th1/Th2 é um defeito primário que leva à perda gestacional ou consequência de uma gestação que não está evoluindo por outra causa, por exemplo aneuploidia (alteração cromossômica), uma vez que gestações anembrionadas (em que o embrião não desenvolve) por aneuploidia também demonstram perda da dominância Th2/ Th1. Além disso, questiona-se se, antes da concepção, há diferenças no sistema imune entre mulheres que, na gravidez, terão resposta com dominância Th2 (favorável) e aquelas com dominância Th1 (adversa). Na verdade, predomínio Th1 fora do período gestacional é normal.

Entretanto, apesar da falta de compreensão completa e questionamentos sobre o quão relevantes são os exames disponíveis para se avaliar defeitos imunológicos em AR, alguns tratamentos imunes têm sido propostos, entre eles, corticoides, imunoglobulina, intralipídio e heparina (explicados abaixo). Acredita-se que esses tratamentos podem estimular a via Th2, favorável à implantação.

Há ainda uma outra via de resposta imune mediada por linfócitos T auxiliares: Th17, com liberação das citocinas IL-17, IL-22 e IL 26, que também aumentam o processo inflamatório e podem estar relacionados com piores resultados gestacionais.

Linfócitos T Reguladores (Treg)

Linfócitos T reguladores são um tipo de linfócitos T com função imunorreguladora, ou seja, apresentam como característica básica a capacidade de produção de citocinas imunossupressoras, como IL-4, IL-10 e TGF-β. Atuam em uma complexa rede de mecanismos reguladores destinados a assegurar a modulação das respostas imunológicas frente aos diversos antígenos provenientes de agentes infecciosos, tumores, aloantígenos, autoantígenos e alérgenos.

Na gestação, essa atividade é especificamente dirigida aos antígenos paternos, regulando toda a intrincada rede de atividade imune relacionada ao reconhecimento do embrião, implantação, formação da placenta e desenvolvimento fetal. Apesar dos mecanismos específicos de sua ação imunomodulatória na gestação ainda estarem sendo estudados, foi demonstrado que a proporção de células Treg no endométrio e no sangue periférico aumenta na fase de gestação precoce. Além disso, a ausência de células Treg leva à linha, alguns estudos já demonstraram associação de falhas de implantação, aborto de repetição e problemas de placentação (pré-eclâmpsia e parto prematuro) com uma menor atividade da Treg.

Células NK

As células NK são um tipo de linfócitos caracterizadas pelo receptor de superfície CD56, que pode ser reconhecido por imuno-histoquímica. Apresentam uma ação citotóxica, ou seja, levam à destruição celular, mecanismo importante para a defesa. As células NK reconhecem células com alteração como células tumorais e infectadas por vírus e as destroem. Considerando-se que a presença de células NK no útero, inclusive na interface materno-fetal, já foi demostrada e que as células NK são capazes de reconhecer o embrião, levantou-se a hipótese de que sua ação exagerada poderia levar à destruição das células dos embriões. Muitos estudos demostraram associação de uma atividade aumentada de células NK no endométrio com falhas de implantação, abortos e problemas tardios na gravidez, como restrição de crescimento fetal e pré-eclâmpsia (aumento de pressão arterial na gestação). Assim, muitos tratamentos foram propostos visando diminuir a atividade das células NK.

Dosagem sanguínea não reflete a expressão endometrial e não tem valor. A dosagem no endométrio pode ser feita colhendo-se material por biópsia realizada no período após a ovulação e encaminhada para análise por imuno-histoquímica. Entretanto, não há consenso na literatura sobre o que é considerado um número normal de células NK no endométrio. Há autores que consideram valores acima de 10% como aumentados, outros, valores acima de 5%. Quando a atividade citotóxica está aumentada, alguns tratamentos podem ser propostos, incluindo corticoides, intralipídeo, imunoglobulina e G-CSF.

Autoanticorpos

Autoanticorpos são anticorpos produzidos pelo nosso sistema imune contra células do próprio organismo, podendo causar doenças como Doença de Hashimoto (hipotireoidismo por anticorpos contra a tireoide) e lúpus. Muitos autores associam a presença de autoanticorpos com infertilidade, falência ovariana, endometriose, falhas de implantação e abortos. Alguns estudos já demonstraram piores resultados em ciclos de fertilização in vitro (FIV) em pacientes com autoanticorpos (FAN e anticorpos antitireoides), mas não se sabe ao certo qual mecanismo poderia interferir nos resultados. Assim, tratamento com corticoides tem sido proposto para melhorar os resultados, embora esta conduta possa ser questionada.

OBS: existe um autoanticorpo específico (anticardiolipina) relacionado à síndrome do anticorpo antifosfolípede, patologia comprovadamente associada a aborto de repetição e eventos trombo embólicos na gestação, já abordado no tópico trombofilias.

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