Tratamento melhora os resultados da Fertilização In Vitro em mulheres maduras

Protocolo com uso prolongado do hormônio de crescimento (GH) nas pacientes com mais de 40 anos (mulheres maduras) e baixa reserva ovariana melhora as chances de gravidez.

Por Dr. Arnaldo Schizzi Cambiaghi e Dr. Rogerio B. F. Leão

O tratamento de Fertilização In Vitro (FIV) nas pacientes más respondedoras é sempre um desafio. Ao longo do tempo, observamos cada vez mais pacientes que tiveram, em outras clínicas, falhas nas várias tentativas de FIV e enquadram-se na categoria de más respondedoras.

As pacientes com risco de má resposta devem ser identificadas pelos médicos de fertilidade antes de iniciar um ciclo de FIV. O IPGO usa testes de reserva ovariana para avaliar a resposta esperada aos medicamentos estimulantes. Para esta avaliação recomendamos os seguintes exames:

• Análises de sangue de hormônioantimulleriano (AMH)
• Exames de sangue no dia 3 do ciclo para avaliação do FSH, LH e estradiol
• Contagem de folículos antrais por ultrassom

Esses testes identificarão a maioria das pacientes más respondedoras antes que comecemos o tratamento de FIV. Identificar o problema com antecedência nos permite uma oportunidade de fazer algo para melhorar a resposta (e o resultado) na primeira tentativa de FIV.

A definição de uma má respondedora é variável, mas a idéia básica é que são pacientes que respondem com poucos óvulos maduros aos protocolos habituais de estimulação ovariana, o que significa menos óvulos recuperados, resultandoem menor número de embriões e uma chance menor de se ter um bebê.

Por exemplo, mulheres com menos de 35 anos dão uma média de 12 óvulos em um tratamento de FIV, no entanto, as más respondedoras só produziriam cerca de 1 a 4 óvulos. As chances de sucesso nos tratamentos de FIV são muito dependentes de duas variáveis ​​- a quantidade e a qualidade dos óvulos.

Portanto, se pudéssemos chegar a um tratamento que ajudasse as más respondedoras a produzir mais óvulos e de melhor qualidade, ou ambos, seríamos capazes de melhorar positivamente a chance de se ter um bebê.

Vários tipos de protocolos de suplementação têm sido usados ​​para tentar melhorar os resultados para essaspacientes, e a maioria deles éestimulador das mitocôndrias.

As mitocôndrias

As mitocôndrias são organelas situadas no citoplasma das células (fora do núcleo). Desempenham um papel essencial na capacidade celular de produzir ATP (adenosina trifosfato), que é a unidade básica de energia utilizada pelo nosso corpo para manter as funções vitais.

Aproximadamente 90% de toda a energia do corpo é produzida pelas mitocôndrias. Em algumas células, há apenas algumas mitocôndrias, enquanto em outras há milhares. Se não fossem as mitocôndrias, não haveria vida; elas são as estruturas energéticas centrais da célula. Com o passar dos anos, ou mesmo em uma fase mais precoce da vida da mulher, a quantidade de mitocôndrias diminui ou se tornam menos funcionais, provocando diminuição do ATP e um provável envelhecimento dos óvulos. Essa diminuição leva a um prejuízo da divisão dos cromossomos e a um aumento de malformações fetais, comuns nas mulheres com mais idade. O conteúdo de DNA mitocondrial (mtDNA) dos óvulos é crucial para o resultado da fertilização e pode explicar alguns casos de falha de fertilização.

Vários tipos de protocolos de suplementação têm sido usados para estimular asmitocôndriascomo a Coenzima Q10, o Resveratrol, a L-carnitina e o ácido alfalipoico. Outrapossibilidade é o uso do hormônio do crescimento.

Como funciona o novo protocolo com hormônio de crescimento?

O hormônio de crescimento (GH)

O hormônio GH (GrowthHormone–Hormônio do Crescimento) é sintetizado pela hipófise e, como o próprio significado sugere, é responsável pelo controle do crescimento do ser humano. Devido à sua função, passou a ser empregado em técnicas de reprodução assistida, principalmente em casos de pacientes com baixa reserva ovariana ou más-respondedoras. O GH age no organismo todo, promovendo o crescimento e o desenvolvimento de todas as células do corpo humano. Estudos realizados constantemente ao longo dos últimos anos têm apontado o hormônio GH como um grande influenciador da função ovariana.

Vários estudos mostram taxas de sucesso de FIV significativamente melhores nas pacientes que adicionaram este hormônio ao tratamento de estimulação aumentando significativamente as chances de uma gravidez e onascimentode um bebê.

O mecanismo pelo qual o hormôniode crescimento (GH) pode melhoraras taxas de sucesso da fertilização in vitro não está claro. No entanto, com base em estudos em animais e humanos, tem sido demonstrado que este hormônio está envolvido na produção de hormônios esteroides no ovário e no desenvolvimento de folículos ovarianos, aumento significativo na expressão dos receptores dos hormônios FSH e LH nas células da granulosa e aumento significativo da função mitocondrial.Estudos têm demonstrado que, em ratinhos, quando está faltando o receptor e a proteína de ligação do hormônio de crescimento, há uma redução significativa no desenvolvimento de folículos ovarianos.

Outros estudos têm demonstrado taxas melhores de gravidez e nascidos vivos com FIV após a suplementação do hormônio do crescimento em pacientes más respondedoras. No entanto, é importante deixar claro que essa suplementação não é um tratamento mágico, pois muitas mulheres que usam este hormônio ainda terão tentativas infrutíferas de FIV.

Como o GH auxilia em tratamentos de Reprodução Assistida?

O hormônio GH atua por meio da estimulação da somatomedina C, ou IGF-1 (fator de crescimento de insulina I). É encontrado em vários tecidos e também nos  folículos ovarianos, porém, de acordo com estudos, a quantidade desse hormônio é menor em mulheres que apresentam baixa reserva ovariana. Logo, conclui-se que a redução do IGF-1 altera as funções celulares de mulheres com idade avançada ou acometidas pela Insuficiência Ovariana Prematura.

Partindo desse princípio, pesquisas recentes demonstraram que mulheres com baixa contagem de óvulos que tiveram o hormônio GH adicionado ao protocolo de estimulação ovariana tiveram uma melhor resposta folicular. O uso do hormônio GH pode, ainda, aprimorar a qualidade dos óvulos, proporcionando embriões de melhor qualidade e, consequentemente, aumentando as taxas de gravidez. Entretanto, interfere pouco na quantidade de óvulos gerados na indução da ovulação.

Existem duas razões para esse resultado:

• A administração do hormônio GH durante a estimulação ovariana gera uma melhor resposta das gonadotrofinas (medicações, normalmente injetáveis, utilizadas durante a indução ovariana), por meio da regulação dos receptores de FSH (hormônio folículo estimulante).
• O hormônio do crescimento no óvulo reforça a atividade mitocondrial.

Assim, há comprovação de que os óvulos de mulheres acometidas por baixa reserva ovariana sãode melhor qualidade e com mitocôndrias mais funcionais quando recebem hormônio GH. Isso tem incentivado muitos países a já adotarem o uso do hormônio do crescimento em tratamentos de reprodução assistida para mulheres na mesma situação.

Protocolos de aplicação do GH

• Esquema curto – Esquema tradicional de aplicação do GH

Os protocolos são variáveis. As doses mais eficazes do hormônio do crescimento e a duração ainda não foram esclarecidas. Até a atualidade, os estudos publicados utilizam doses entre 4mg – 24mg, administradas diariamente ou a cada dois dias, utilizadas durante os primeiros dias de estimulação ou para toda a fase de estimulação. Alguns ensaios clínicos têm demonstrado a sua efetividade quando combinados a protocolos tradicionais de indução de ovulação em mulheres com reserva ovariana diminuída, pois melhoram  a função ovariana  e  aumentam as  taxas de gravidez, mas não aumentama produção de óvulos.

• PROTOCOLO ATUAL – Esquema longo

Um novo protocolo pode oferecer melhores resultados: o ESQUEMA LONGO DO GH. O hormônio GH é iniciado em uma fase precoce, antes da estimulação ovariana e estimulando precocemente as mitocôndrias dos óvulos.

Por que o ESQUEMA LONGO?

Ovogênese e folículogênese: é o processo no qual ocorre a formação dos óvulos. Esse processo tem início antes do nascimento da mulher, ou seja, durante o seu desenvolvimento embrionário, ainda dentro do útero, mais ou menos no terceiro mês de sua vida intrauterina, e continuam se desenvolvendo na fase infantil, na puberdade e na fase adulta até a menopausa. Durante toda a vida da mulher, alguns óvulos evoluem para a maturidade e se mostram adequados para serem fecundados e gerar bebês saudáveis, e muitos outros não. Estes se perdem, não evoluem e se tornam atrésicos (degenerados). Portanto, a formação final do óvulo para ser fertilizado passa por vários estágios que se iniciaram na fase inicial em que a mulher está ainda no útero de sua mãe (fase embrionária): folículo primordial, folículo primário, folículo secundário; e outra final, que se inicia 85 dias antes da ovulação: folículo pré-antral, folículo antral precoce e folículo antral. Após passar por esses estágios de desenvolvimento, os folículos passam por uma fase final de recrutamento que se inicia logo após a menstruação, na qual 15-20 folículos são selecionados, entram na fase de crescimento, mas somente um é selecionado para a maturação final. Nos ciclos induzidos, como é o caso dos PROGRAMAS DE FERTILIZAÇÃO, mais óvulos são selecionados. Portanto, devemos correlacionar as fases da foliculogênes e até o folículo pré-ovulatório da seguinte forma: crescimento folicular – 65 dias , recrutamento e seleção – 10 dias  e maturação final – 10 dias.

O Protocolo Longo

Este protocolo baseia-se na ideia quea maioria dos estudos até hoje publicados mostra que o PROTOCOLO CURTO, que aplica o GH exclusivamente no período concomitante à estimulação ovariana, não é aplicado no período mais importante, quando os folículos ainda são pequenos e são mais receptivos aos efeitos proliferativos do IGF-1 (ovogênesee folículogênese). Neste novo protocolo, os pesquisadores colocam a hipótese de que ao iniciar o GH, pelo menos 6 semanas antes do início da fertilização, a produção de óvulos poderia aumentar e  melhorar ainda mais as chances de gravidez. O objetivo deste protocolo é melhorar a resposta ovariana à estimulação das gonadotrofinas para FIVpela adição do hormônio de crescimento humano durante o estágio inicial do desenvolvimento do folículo Esta hipótese baseia-se em observações prévias de efeitos do hormônio do crescimento em folículos pequenos e do fato de que estudos anteriores utilizaram  o GH somente durante a própria indução da ovulação. Portanto, a aplicação do GH pode ser mais efetiva se for administrada pelo menos 6-8 semanas antes do início do ciclo de FIV, visando os pequenos folículos em crescimento.

A aplicação do GH inicia-se 60 dias antes da data provável da captação dos óvulos. Isto é, antes do início do ciclo menstrual anterior ao ciclo que será induzido.

IMPORTANTE: Por se tratar de um tratamento prolongado com medicação injetável (60 dias), recomendamos que seja indicado sob a luz de critérios rigorosos.

RISCO DE COMPLICAÇÕES COM O USO PROLONGADO DO GH:

Publicações demonstram que o risco do uso prolongado do GH só ocorre quando usado como anabolizante. Nestes casos, usam-se doses maiores  por mais de 90 dias. Estas publicações  mostram ainda que em  doses menores, como as recomendadas em reprodução,   NÃO AUMENTA o risco de câncer e, pelo contrário,  melhora o perfil lipídico e a osteoporose (as referências bibliográficas sobre este assunto estão no fim desta publicação).

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