Início » Causas imunológicas

Causas imunológicas

Os problemas imunológicos têm sido responsabilizados por alguns casos de insucesso na fertilização in vitro e por abortos de repetição. Alguns autores acreditam que muitos casos de falha são, na verdade, abortos muito precoces que, após um período curto de implantação embrionária, não chegam a ser detectados nos testes de gravidez, não evoluem e são eliminados. Existem controvérsias a respeito desse tema, mas os resultados positivos têm nos encorajado a prosseguir com esse tratamento, indicado em situações especiais.

 

 

A implantação do embrião ao útero é um processo muito complexo que envolve interações do embrião com o endométrio. O papel do sistema imune na implantação e desenvolvimento embrionário é essencial ao processo. Do ponto de vista imunológico, a gestaçã o somente é possível porque uma intrincada rede imunorregulatória é disparada com o objetivo único de desenvolver um estado de tolerância materno-fetal e permitir a implantação, o desenvolvimento fetal e a formaçã o da placenta.

 

 

Dada a sua importância, problemas imunológicos têm sido responsabilizados por alguns casos de AR. A literatura médica nesse assunto é controversa, mas existem alguns exames que podem ser realizados e tratamentos que podem ser propostos. O produto gestacional contém metade do seu material genético de origem paterna, sendo, portanto, estranho ao sistema imune da mãe. Mas, de alguma forma, esse embrião é reconhecido pelo sistema imune materno, sem que seja disparada uma resposta imune de rejeição como ocorre nos transplantes. Ainda não se sabe totalmente como isso ocorre, mas sabe-se que várias células do sistema imune, incluindo linfócitos T e células Natural Killer (NK), participam deste processo.

 

Linfócitos T Auxiliares (T helper)

Linfócitos são um dos vários tipos de glóbulo branco (célula sanguínea de defesa). Linfócitos T são aqueles cuja ação é realizada pela liberação de citocinas (substâncias que regulam as células do sistema imune).

 

Entre os diferentes tipos de linfócitos, estão os T auxiliares, um subgrupo de linfócitos muito importante à implantação. Os linfócitos T auxiliares podem ser de 3 tipos principais: Th1, Th2 e Th17.

 

Linfócitos Th1 liberam as seguintes citocinas: interferon gama (IFNb), fator de necrose tumoral (TNFα) e interleucinas: IL-1, 2, 12, 15 e 18. Estas citocinas são pró-inflamatórias, além de estimularem a ação citotóxica das células NK.

 

Já linfócitos Th2 liberam citocinas IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, que têm ação anti-inflamatória, além de inibir a ação citotóxica das células NK. No início da gravidez, ocorre um aumento da taxa de linfócitos Th2 em relação aos linfócitos Th1, ou seja, uma dominância da via Th2, fato importante para a implantação. Por outro lado, muitos estudos já demonstraram relação entre predomínio da via Th1 (logo, aumento na atividade inflamatória e citotóxica) e falhas de implantação e aborto de repetição.

 

Entretanto, apesar desta relação ser clara, existem algumas controvérsias. Primeiro, não se sabe ao certo se esta alteração na taxa Th1/Th2 é um defeito primário que leva à perda gestacional ou consequência de uma gestação que não está evoluindo por outra causa, por exemplo aneuploidia (alteração cromossômica), uma vez que gestações anembrionadas (em que o embrião não desenvolve) por aneuploidia também demonstram perda da dominância Th2/Th1. Além disso, questiona-se se, antes da concepção, há diferenças no sistema imune entre mulheres que, na gravidez, terão resposta com dominância Th2 (favorável) e aquelas com dominância Th1 (adversa). Na verdade, predomínio Th1 fora do período gestacional é normal.

 

Entretanto, apesar da falta de compreensão completa e questionamentos sobre o quão relevantes são os exames disponíveis para se avaliar defeitos imunológicos em AR, alguns tratamentos imunes têm sido propostos, entre eles, corticoides, imunoglobulina, intralipídio e heparina (explicados abaixo). Acredita-se que esses tratamentos podem estimular a via Th2, favorável à implantação.

 

Há ainda uma outra via de resposta imune mediada por linfócitos T auxiliares: Th17, com liberação das citocinas IL-17, IL-22 e IL 26, que também aumentam o processo inflamatório e podem estar relacionados com piores resultados gestacionais.

 

 

Linfócitos T Reguladores (Treg)

Linfócitos T reguladores são um tipo de linfócitos T com funçã o imunorreguladora, ou seja, apresentam como característica básica a capacidade de produçã o de citocinas imunossupressoras, como IL-4, IL-10 e TGF-β. Atuam em uma complexa rede de mecanismos reguladores destinados a assegurar a modulaçã o das respostas imunológicas frente aos diversos antígenos provenientes de agentes infecciosos, tumores, aloantígenos, autoantígenos e alérgenos.

 

Na gestaçã o, essa atividade é especificamente dirigida aos antígenos paternos, regulando toda a intrincada rede de atividade imune relacionada ao reconhecimento do embrião, implantaçã o, formação da placenta e desenvolvimento fetal. Apesar dos mecanismos específicos de sua ação imunomodulatória na gestaçã o ainda estarem sendo estudados, foi demonstrado que a proporçã o de células Treg no endométrio e no sangue periférico aumenta na fase de gestaçã o precoce. Além disso, a ausência de células Treg leva à linha, alguns estudos já demonstraram associação de falhas de implantação, aborto de repetição e problemas de placentação (pré-eclâmpsia e parto prematuro) com uma menor atividade da Treg.

 

 

Células NK

As células NK são um tipo de linfócitos caracterizadas pelo receptor de superfície CD56, que pode ser reconhecido por imuno-histoquímica. Apresentam uma ação citotóxica, ou seja, levam à destruição celular, mecanismo importante para a defesa. As células NK reconhecem células com alteração como células tumorais e infectadas por vírus e as destroem. Considerando-se que a presença de células NK no útero, inclusive na interface materno-fetal, já foi demonstrada e que as células NK são capazes de reconhecer o embrião, levantou-se a hipótese de que sua ação exagerada poderia levar à destruição das células dos embriões. Muitos estudos demonstraram associação de uma atividade aumentada de células NK no endométrio com falhas de implantação, abortos e problemas tardios na gravidez, como restrição de crescimento fetal e pré-eclâmpsia (aumento de pressão arterial na gestação). Assim, muitos tratamentos foram propostos visando diminuir a atividade das células NK.

 

Dosagem sanguínea não reflete a expressão endometrial e não tem valor. A dosagem no endométrio pode ser feita colhendo-se material por biópsia realizada no período após a ovulação e encaminhada para análise por imuno-histoquímica. Entretanto, não há consenso na literatura sobre o que é considerado um número normal de células NK no endométrio. Há autores que consideram valores acima de 10% como aumentados, outros, valores acima de 5%. Quando a atividade citotóxica está aumentada, alguns tratamentos podem ser propostos, incluindo corticoides, intralipídeo, imunoglobulina e G-CSF.

 

 

Autoanticorpos

Autoanticorpos são anticorpos produzidos pelo nosso sistema imune contra células do próprio organismo, podendo causar doenças como Doença de Hashimoto (hipotireoidismo por anticorpos contra a tireoide) e lúpus. Muitos autores associam a presença de autoanticorpos com infertilidade, falência ovariana, endometriose, falhas de implantação e abortos. Alguns estudos já demonstraram piores resultados em ciclos de fertilização in vitro (FIV) em pacientes com autoanticorpos (FAN e anticorpos antitireoides), mas não se sabe ao certo qual mecanismo poderia interferir nos resultados. Assim, tratamento com corticoides tem sido proposto para melhorar os resultados, embora esta conduta possa ser questionada.

 

OBS: existe um autoanticorpo específico (anticardiolipina) relacionado à síndrome do anticorpo antifosfolípede, patologia comprovadamente associada a aborto de repetição e eventos trombo embólicos na gestação, já abordado no tópico trombofilias.

 

 

Tratamentos Imunológicos

Apesar de não ser consenso, e alvos de muita crítica, muitos tratamentos imunológicos vêm sendo propostos para aumentar as taxas de implantação e diminuir o risco de aborto. Os estudos são limitados, mas demonstram algum benefício. Assim, apesar de não ser indicado como rotina nos tratamentos de reprodução assistida, podem ser uma opção em casos de falhas de implantação, aborto recorrente.

 

São eles:

 

AAS (Aspirina)

É um anti-inflamatório com a função de inibir a agregação plaquetária, tendo, assim, um efeito antitrombótico. Sua ação em reprodução é diminuir o processo inflamatório na cavidade uterina, podendo ter benefício em casos de aborto de repetição. Como é barato e de fácil uso, vem sendo utilizado em grande escala em reprodução, mas ainda há controvérsias de sua real indicação.

 

 

Heparina

Como dito anteriormente, a heparina vem sendo usada em pacientes com aborto de repetição e trombofilias. Entretanto, mesmo na ausência de trombofilias, alguns autores recomendam seu uso em casos de aborto de repetição e falhas de implantação. A razão seria porque, além do efeito antitrombótico, a heparina aumenta alguns fatores de crescimento como IGF (insulin-like growth factor) I e II, que aumentam a invasão trofoblástica (penetração do embrião no endométrio).

 

 

Além disso, induz a produção de enzimas importantes para esta invasão. Apesar de haver beneficio teórico do seu uso, em geral, é recomendado somente em casos em que haja alguma trombofilia detectada.

 

 

Corticoides

Corticoides são drogas imunossupressoras, ou seja, que diminuem a resposta inflamatória do sistema imune e a atividade das células NK, podendo diminuir a chance de aborto. Uma opção muito comum é a prednisona, por ser via oral e de baixo custo. Vem sendo muito utilizada em casos de abortos prévios e aumento de atividade das células NK, embora seu benefício seja algo ainda controverso.

 

 

Imunoglobulina

É uma medicação intravenosa já usada há muito tempo para tratar doenças autoimunes e condições inflamatórias não relacionadas à gravidez. Vem sendo proposto que a imunoglobulina pode reduzir a citotoxicidade das células NK, aumentar as células T reguladoras (Treg) e induzir a resposta Th2, condições que diminuiriam o risco de aborto e mostrariam melhora nas taxas de implantação, gravidez e nascidos-vivos. Entretanto, há poucos estudos bem desenhados que realmente confirmam seu benefício em AR, sendo também ainda alvo de polêmica. Soma-se ainda o fato de ter um custo muito elevado. Alguns autores recomendam o uso somente se houver aumento de atividade de células NK, mas também não há consenso.

 

 

Intralipid® / Lipofundin® (Intralipídeo)

Lipofundin® é uma emulsão de lipídeos usada normalmente para nutrição parenteral de pacientes. Seu uso em reprodução se deve ao fato de se acreditar que tem ação semelhante à imunoglobulina, diminuindo a citotoxicidade de células NK e suprimindo as citocinas pró-inflamatórias (via TH1), podendo ser útil em casos de falhas de implantação e abortos, principalmente se associado ao aumento da citotoxicidade das células NK. Não se sabe por qual mecanismo exato o Intralipid® modula o sistema imune, mas acredita-se que os ácidos graxos da emulsão ligam-se a receptores das células NK, diminuindo sua citotoxicidade. É administrado por via intravenosa durante um período de 3-4 horas, semelhante à imunoglobulina, repetindo-se a cada 2-3 semanas no primeiro trimestre da gestação. Tem a vantagem de ter um custo muito mais baixo do que a imunoglobulina, sendo um tratamento muito mais acessível.

 

 

Poucos dados da literatura confirmam a eficácia desta terapia, mas um estudo randomizado com 296 mulheres inférteis, ou com aborto de repetição e aumento de células NK, demonstrou melhora discreta na taxa de nascidos-vivos. Em outro estudo, com 162 mulheres com falhas prévias de implantação e 38 com abortos recorrentes com elevação de células NK, o tratamento com intralipídeo teve uma taxa de gravidez de 52%, e somente 9% de aborto. Comparando o intralipídeo à imunoglobulina, os estudos demonstram não ter diferença de eficácia. Apesar da limitação dos estudos, mesmo sendo controverso, é uma opção de tratamento que pode ter benefício.

 

 

G-CSF (Granulocyte-colony stimulating factor ou Fator estimulante de colônia de granulócitos)

G-CSF é um fator de crescimento que tem efeito específico na ativação de vias intracelulares associadas à proliferação celular, diferenciação e estimulação de granulócitos (um tipo de glóbulo branco no organismo). É um medicamento muito utilizado em oncologia quando há queda dos glóbulos brancos após a quimioterapia. Entretanto, foi demonstrado que muitos outros tecidos do organismo, incluindo os do sistema reprodutor, têm receptores e também produzem G-CSF. Além disso, há nos tecidos fetais receptores para esses fatores de crescimento e a concentração sanguínea aumenta durante a ovulação, além de ter alta concentração no interior dos folículos e nos tecidos fetais. Em animais, foi demonstrado que, se essas citocinas estiverem ausentes, não ocorrerá implantação. Estudos ainda mostram efeito do G-CSF na ativação da via Th2, ativação de células Treg, modulação da citotoxicidade das células NK no útero e estímulo da angiogênese (proliferação vascular) no endométrio, processo importante para a implantação e formação da placenta. Concluiu-se, então, a importância destes fatores em todas as etapas reprodutivas, levantando a hipótese de ter efeitos que podem contribuir para a implantação e evitar abortos de repetição de causa imunológica. Para uso em reprodução, normalmente utiliza-se aplicações subcutâneas repetidas.

 

Há poucos estudos publicados com seu uso, mas há alguma evidência de benefício. Um estudo (Scarpellini e Sbracia, 2013) avaliou seu uso em mulheres com abortos repetidos. Eles compararam 35 mulheres tratadas com G-CSF com um grupo de 33 mulheres que receberam, no lugar do G-CSF, um placebo. No grupo que recebeu a medicação, 29 deram à luz um bebê saudável, e seis abortaram novamente (82% de bebês nascidos). Entre as que receberem o placebo, 16 deram à luz, e as outras 17 abortaram (48,5% de bebês nascidos).

 

 

Anti-TNF (Adalimumab)

Adalimumab (Humira®) é um medicamento utilizado em algumas doenças inflamatórias como artrite reumatóide, cuja ação é bloquear o TNF-alfa, citocina relacionada à resposta imune Th1. Como a via está associada a falhas de implantação e aborto de repetição, foi proposto que este medicamento poderia ter benefício neste grupo de pacientes. Na literatura médica, ainda não há estudos consistentes (ensaios clínicos randomizados) que confirmam seu benefício, mas alguns dados vêm sendo publicados. Segundo pequenos estudos de Winger et al, em pacientes com aumento da relação Th1/Th2 ou aumento da atividade citotóxica NK, tratamento com Adalimumab aumentou a taxa de nascidos-vivos. Entretanto, é um estudo pequeno, com falhas metodológicas, sendo ainda prematuro afirmar um real benefício com esta medicação.

 

 

Tacrolimus

É um medicamento imunossupressor que inibe a resposta citotóxica dos linfócitos, a expressão de receptores IL-2 e a produção de IL-2 e Interferon gama, citocinas ligadas à via Th1. Dessa forma, assim como o medicamento anterior, foi sugerido que pudesse ter benefício em falhas de implantação/abortos recorrentes de causa imunológica. Um estudo avaliou pacientes com falhas de implantação prévias e aumento da relação Th1/Th2, mostrando que o uso do medicamento dois dias antes da transferência embrionária aumentou a taxa de gravidez clínica e a de nascidos-vivos de zero para 64% e 60%, respectivamente. Entretanto, apesar de benefício teórico, necessita-se mais estudo para avaliar seu benefício em AR.

 

 

Sirolimo (Rapamune®)

É um medicamento imunossupressor utilizado em transplantes para evitar rejeição. Seu mecanismo de ação é inibir a ativaçã o e a proliferaçã o de linfócitos T que ocorrem em resposta ao estímulo de antígenos e de citocinas. Nas células, o sirolimo liga-se à imunofilina, proteína de Ligaçã o FK 12 (FKBP-12), para formar um complexo que se liga à enzima mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), inibindo sua atividade. Essa inibiçã o suprime a proliferaçã o de células T induzida por citocina. Além do uso para evitar rejeição em transplantes, novos usos do Rapamune® vêm sendo propostos, incluindo seu uso em casos de falhas de implantação e aborto recorrente. Um estudo prospectivo randomizado avaliou 76 mulheres com falhas prévias, com aumento de Th17 (linfócitos T relacionados com maior resposta inflamatória) e diminuição de linfócitos T reguladores (Treg), relacionados com uma implantação normal. Quarenta e três usaram a medicação, enquanto 33 não

 

utilizaram. Os resultados mostraram uma maior taxa de gravidez clínica no grupo tratado (55,81%), em relação a quem não utilizou a medicação (20,93%). Além disso, a taxa de gravidez que evoluiu além de 12 semanas (período de maior incidência de abortos) também foi maior no grupo tratado (44.18% vs 16.26%). Não se sabe ao certo qual o mecanismo de ação para estes resultados. Além disso, novos estudos são necessários para confirmar a eficácia desse tratamento, mas é uma nova opção que surge com resultado promissor.

Agende
Ligue
Mensagem
WhatsAPP
Valores e Dúvidas sobre os Tratamentos no IPGO?
Tire suas dúvida e saibas os valores dos nossos tratamentos
Exame aumenta as chances de sucesso nos tratamentos de FIV
Exame oferece novas perspectivas para mulheres que tiveram falhas repetidas nos tratamentos de fertilização in vitro
11 motivos para a paciente procurar o IPGO

Por que os pacientes com problemas para engravidar e precisam de ajuda de um especialista devem escolher o IPGO?

Por que os pacientes com problemas para engravidar e precisam de ajuda de um especialista devem escolher o IPGO?

Conheça os livros digitais do IPGO

Leve para sua casa a maior coleção de E-books sobre fertilização

Adquira já os Livros Publicados do IPGO

Tenha em mãos a sua coleção

Podcast Da Fertilidade

Nossos conteúdos disponíveis a qualquer hora do dia

spotify-lateral
Valores e Dúvidas sobre os
Tratamentos
Tire suas dúvida e saibas os valores dos nossos tratamentos

As informações contida neste site têm caráter informativo e educacional e, de nenhuma forma devem ser utilizada para auto diagnóstico, auto-tratamento e auto-medicação. Quando houver dúvidas, um médico deverá ser consultado. Somente ele está habilitado para praticar o ato médico, conforme recomendação do CONSELHO FEDERAL DE MEDICINA.

Desenvolvido por