Em um ciclo de fertilização in vitro (FIV), normalmente utiliza-se uma estimulação ovariana para se obter um desenvolvimento folicular múltiplo e, assim, conseguir uma quantidade mínima de óvulos.

Muitos protocolos e terapias adjuvantes já foram propostos para o tratamento de más respondedoras, com resultados controversos na literatura. Uma das grandes dificuldades de avaliação dos reais benefícios das diferentes condutas propostas é o fato de os estudos serem muito heterogêneos, dificultando meta-análises.

Quando estes critérios são encontrados, existem protocolos específicos e terapias adjuvantes que podem ser benéficas, ainda assim, com resultados limitados. Por isso, ainda hoje, os casos de má resposta representam um desafio no tratamento de reprodução assistida.

Estima-se que entre 9% e 24% das pacientes em ciclos de FIV apresentam má resposta. Muitas dessas mulheres acabam não tendo nenhum embrião para transferir, o que representa grande frustração para as pacientes, principalmente quando isso é inesperado, só se chegando ao diagnóstico de “má respondedora” após o tratamento de FIV. Assim, é preferível determinar o problema antes do início do tratamento por meio de exames de reserva ovariana, já alertando a paciente sobre este risco e tomando medidas que possam ser benéficas para melhorar a resposta.

Antes de se iniciar um ciclo de FIV, é necessária uma avaliação individualizada da paciente para escolher o melhor tratamento, assim como estimar as chances de sucesso. Avaliar previamente se a paciente tem algum risco de má resposta é muito importante não só para programarmos um tratamento mais adequado, como também para alertarmos sobre a possibilidade de o tratamento não corresponder ao esperado, evitando frustrações e surpresas futuras.

A principal razão para uma má resposta ovariana ao estímulo hormonal deve-se à presença de um reduzido número de folículos, ou seja, uma reserva ovariana diminuída, o que ocorre, na maioria dos casos, devido à idade avançada. Quanto maior a idade, menor a reserva ovariana e, assim, menor o número de folículos recrutáveis. Além dos casos em que a má resposta se deve a um número diminuído de folículos, vale lembrar ainda que pacientes com reserva ovariana normal podem apresentar má resposta. Isso pode estar associado a uma exposição deficiente às gonadotrofinas, como em mulheres obesas (que muitas vezes necessitam doses de gonadotrofinas maiores que o habitual), ou menor sensibilidade dos ovários às gonadotrofinas, como em pacientes com endometriomas ou polimorfismos dos receptores de FSH/LH (pesquisa que ainda não é rotina).

Quando uma paciente tem um antecedente de má resposta ou algum fator de risco para isso e deseja um ciclo de FIV, é importante avaliar com cuidado o melhor protocolo de indução na tentativa de se obter os melhores resultados.

Assim, o envelhecimento ovariano exige, além da suplementação dietética e alimentação adequada, tratamentos objetivos e que tenham taxas de sucesso elevadas, uma vez que o tempo perdido pode significar chances cada vez menores do sucesso de gravidez. Se o tratamento de fertilização in vitro convencional não for suficiente, alternativas poderão ajudar a melhorar os resultados.

AS ALTERNATIVAS EM CASOS DE MÁS RESPONDEDORAS

• Mini-FIV: é indicado para mulheres com baixa reserva ovariana que desejam usar seus próprios óvulos ao invés de óvulos de doadoras. Ao invés de altas doses hormonais para tentar recrutar um número maior de folículos ovulatórios, opta-se por modelos mais econômicos (protocolo de mínima estimulação ovariana – MEO), em que se obtém um número pequeno, porém de melhor qualidade, além das vantagens de não ter os efeitos colaterais de hiperestimulação ovariana e com um custo financeiro muito menor.
• “Armazenamento” ou coletânea de embriões: Como alternativa, as induções podem ser repetidas, isto é, os óvulos são coletados em duas ou três induções diferentes ( em meses seguidos ou não), fertilizados, congelados (vitrificados) e transferidos, de uma só vez, em um ciclo seguinte. Assim, utilizando-se menos medicação obtém-se um número maior de embriões em uma única transferência. Esta possibilidade é interessante por reduzir as pressões emocionais somadas nas várias tentativas que serão reduzidas á uma única transferência. O sucesso do tratamento vai depender da experiência do profissional com o protocolo de Mínima Estimulação Ovariana, um laboratório que tenha um controle da qualidade do ar puro, sem toxinas, possibilitando o melhor desenvolvimento embrionário, e um Programa de Congelamento (vitrificação*) altamente confiável.
  A técnica de congelamento por vitrificação é realizada pelo IPGO e assegura resultados excelentes nos tratamentos de Fertilização in vitro. A taxa de gestação por esta técnica é praticamente a mesma quando comparados ao estado “fresco” das células. Diferente do congelamento lento ou convencional que provoca a formação de cristais de gelo no interior das células e consequentemente danificam a qualidade das mesmas. É utilizada tanto para óvulos como para embriões.
• Ciclos naturais ou Naturais modificados: A Fertilização in vitro pode ser realizada em ciclos naturais sem a estimulação ovariana. O Ciclo natural em FIV envolve a coleta de um único óvulo, produzido naturalmente pelo organismo. Consiste na ideia de que o óvulo escolhido pelo organismo materno para o processo ovulatório é o melhor para ser fecundado e gerar um bebê. É indicado em casos restritos, como mulheres que não respondem aos estímulos ovarianos convencionais ou, quando estimuladas, formam embriões de má qualidade, ou nas que tem o FSH mais alto que o normal, isto é, uma baixa reserva ovariana. Os ciclos naturais talvez tenham chance menor de produzir embriões com malformações cromossômicas. As mulheres que escolhem o ciclo natural são também aquelas que tem que realizar FIV mas desejam algo próximo ao que a natureza determina.
  A intenção é capturar aquele óvulo escolhido pelo organismo materno como o melhor naquele mês para ser fecundado. Nos Ciclos de FIV-Convencional, os hormônios injetados na futura mamãe têm o objetivo de aumentar a quantidade desses óvulos. Entretanto, nem sempre são de boa qualidade, tornando-se este procedimento, muitas vezes, um desperdício.
• Ciclo Natural Modificado: O Ciclo Natural Modificado, da mesma forma que o descrito anteriormente, não utiliza medicação para a estimulação ovariana inicial e, por isso, somente um único óvulo escolhido pelo organismo materno é recrutado. Entretanto, ao final do processo ovulatório, é adicionado o hormônio antagonista do GnRh com o objetivo de impedir uma ovulação prematura e o cancelamento do ciclo.Para essas mulheres, o ciclo natural em FIV é uma oportunidade de gestação que utiliza quantidade mínima de hormônios e por isso é mais aceitável que a FIV-Convencional.
  As taxas de gravidez podem ser maiores se forem realizadas coletas de óvulos seguidas, acompanhadas de Fertilização, em um laboratório que tenha controle da qualidade do ar puro, sem toxinas e bactérias, o que possibilita o melhor desenvolvimento embrionário, e um Programa de Congelamento (vitrificação) altamente confiável. Dessa maneira, as taxas de gestação serão maiores, por haver um número maior de embriões para a transferência.
• DHEA (Dehidroepiandrosterona): O DHEA (Dihidroepiandrosterona) é um hormônio normal no organismo fabricado no ovário e nas glândulas supra-renais. Diminui progressivamente com a idade. É essencial para a fabricação do hormônio estrógeno da mulher e é vendido como suplemento alimentar com o objetivo de combater o envelhecimento e melhorar a sensação de bem-estar. A falta reduz o desejo sexual, a massa muscular e as ações do sistema imunológico. Durante o período reprodutivo da mulher, sua concentração no organismo é mais alta. Quando esse hormônio apresenta concentrações abaixo do normal, reflete em outros hormônios femininos que também estarão em concentração menor, prejudicando a reprodução. Diversos trabalhos científicos têm demonstrado sua ação positiva em mulheres mais velhas com dificuldade em engravidar ou com falência ovariana precoce.
  Nestes casos o hormônio FSH está acima do limite ideal (maior do que 10) o que significa que o ovário não produz mais óvulos de boa qualidade. A ingestão do hormônio DHEA por via oral em um período não inferior a dois meses tem demonstrado aumentar as chances de gravidez. Entretanto, este tratamento ainda necessita de mais estudos que comprovem as reais vantagens no aumento do sucesso nos tratamentos de fertilização.
• Etinil Estradiol: O etinil estradiol é um hormônio natural que pode ajudar mulheres com mais idade, próximas a menopausa ou com falência ovariana precoce ficarem grávidas. Estas mulheres que tem o hormônio FSH em níveis elevados (maior que 10) e não respondem à indução da ovulação, podem ser beneficiadas com este hormônio. A dosagem do FSH no 3º dia do ciclo menstrual no sangue da mulher é a avaliação mais objetiva e simples para se conhecer a capacidade do ovário em produzir óvulos de boa qualidade. O ideal é que o seu nível esteja abaixo de 10. Quando estiver acima deste nível, as chances de gravidez serão muito pequenas. Nestes casos o ovário responde muito pouco ou nem responde aos estímulos hormonais.
  Recentes publicações demonstraram que, os pacientes nas condições descritas anteriormente, que receberam o medicamento etnilestradiol (diferente de estradiol) tiveram o FSH diminuído para níveis inferiores a 10 e que por isso aumentaram a sua chance de gravidez. O etinilestradiol ajuda a restaurar os receptores de FSH, que antes não tinham, apesar de estarem em um nível bastante alto. O etinil estradiol tem a vantagem de não interferir nas dosagens do estradiol natural do organismo. Com este tratamento, os autores conseguiram taxas de gravidez de 25% com os próprios óvulos, em mulheres que já tinham indicações de tratamento com óvulos doados. Esta medicação não está disponível em farmácias comuns, mas pode ser adquirida com orientação médica em farmácias de manipulação.
• Protocolo microflare: O protocolo microflare utiliza agonista do GnRH (acetato de leuprorrelina ou triptorrelina) num esquema e dose diferente do protocolo longo. No protocolo microflare são utilizadas, previamente ao estímulo, pílulas anticoncepcionais orais (ACO) para que se evite a permanência de cistos remanescentes do ciclo anterior, os quais podem produzir hormônios e impedir o início da estimulação, além de promover um crescimento folicular mais homogêneo. O uso do agonista é então iniciado três dias após a interrupção do ACO, no mesmo ciclo menstrual em que os óvulos serão coletados, diferentemente do protocolo longo, que começa uma semana antes do início da menstruação (no 21º dia do ciclo anterior). Neste caso, há a vantagem do chamado “efeito flare” ou “flare-up”, o qual promove a liberação de gonadotrofinas endógenas. A ideia é que o agonista irá estimular inicialmente a glândula hipófise a liberar FSH (e LH), que somará efeito juntamente com a gonadotrofina exógena, recrutando mais folículos e os impulsionando a crescer (“flare-up”). Com isso, espera-se obter uma melhor estimulação, com mais folículos maduros e mais óvulos para fertilização in vitro. Como fazemos uma dose de agonista bem menor que o habitual, espera-se que demore mais para saturar os receptores hipofisários. Continuando com o uso do agonista no decorrer da estimulação, a glândula pituitária é suprimida, e não haverá ovulação prematura. As gonadotrofinas são aplicadas a partir do 3º dia do início do agonista (Lupron ou Gonapeptyl).
  Quatro estudos compararam o protocolo microflare com ciclo curto com antagonista, e em geral não houve diferenças em taxas de gravidez. Entretanto, dois deles demonstraram maior número de óvulos com este protocolo (Davar et al., 2009; Demirol et al., 2009), sendo uma alterativa neste grupo de pacientes.
• “Stop Lupron” para más respondedoras (pode também ser chamado de “stop Synarel” ou “stop Gonapeptyl”): Algumas mulheres podem ficar “super bloqueadas” pelo protocolo longo com o uso de agonistas do GnRh. O protocolo “stop Lupron” é uma opção para tentar obter uma melhor resposta à estimulação. Esse protocolo é iniciado da mesma forma que o protocolo longo, no dia 21 do ciclo anterior, mas normalmente com uma dose mais baixa, tal como 0,25 mg de acetato de leuprorrelina (0,05 ml) ao dia, em vez de 0,5 mg (0,1 ml). Após a menstruação e a confirmação de bloqueio hipofisário, inicia-se FSH e simultaneamente o agonista é completamente interrompido. A capacidade de suprimir LH deste protocolo não é tão completa quanto com o protocolo longo, no entanto, o risco de um pico de LH prematuro é baixo, principalmente quando os exames de dosagens deste hormônio são feitos durante a estimulação, identificando eventuais aumentos. Os resultados deste protocolo não são muito encorajadores, uma vez que estudos demonstram alta incidência de cancelamentos e sem vantagens em relação a protocolos convencionais. Entretanto, pode ser uma possibilidade quando outros protocolos não tiverem obtido resultados satisfatórios.
• Duostim – Protocolo dupla coleta em um único ciclo: O DuoStim, ou Double Stimulation (Dupla Estimulação), consiste num protocolo de estimulação ovariana onde são realizados 2 coletas de óvulos no mesmo ciclo menstrual, aumentando, assim, o número de óvulos coletados. Em um ciclo de fertilização in vitro (FIV) normalmente utiliza-se de uma estimulação ovariana para se obter um desenvolvimento folicular múltiplo e assim, conseguir uma quantidade mínima de óvulos que formem pelo menos um embrião de boa qualidade, de preferência blastocisto (embrião com 5 dias de desenvolvimento). Considerando que, mesmo com grande avanço da técnica, nem todos os óvulos são fertilizados e entre os embriões formados, nem todos serão de boa qualidade, recomenda-se a obtenção de pelo menos 6-8 óvulos maduros. Entretanto, uma parte das mulheres submetidas a um ciclo de FIV, mesmo com altas doses de medicações, recrutam um número pequeno de folículos, apresentando o que chamamos de uma má resposta, ou seja, quando são coletados 3 óvulos ou menos.
  Uma opção é fazer mais de uma coleta para conseguir acumular um maior número de óvulos. Isso pode ser demorado, pois algumas poderão necessitar de várias coletas.
  No protocolo DuoStim (Double Stimulation, ou estimulação dupla, após a coleta dos óvulos, não se espera o próximo ciclo, mas já se inicia um novo ciclo de estimulação ovariana, propiciando uma nova coleta de óvulos neste mesmo ciclo.
  A medicação para estimular os ovários pode ser variável de acordo com a experiência de cada profissional. Inicia-se a estimulação ovariana da forma usual, utiliza-se o bloqueio da ovulação com antagonista do GnRH e o trigger com agonista do GnRH. Depois de 2 a 5 dias da coleta de óvulos, já se inicia um novo protocolo de estimulação com a mesma medicação. Um estudo utilizando este protocolo observou maior número de óvulos maduros e embriões na segunda coleta e em outro, não houve diferença no número de óvulos, óvulos maduros, embriões ou taxa de embrião euploides (geneticamente normais) comparando as duas coletas. Isso mostra que não é necessário esperar o próximo ciclo para estimular novamente os ovários e fazendo este protocolo, pode-se aumentar o número de óvulos obtidos.
  O DuoStim pode ser útil em pacientes más respondedoras, aumentando o número de óvulos coletados num mesmo ciclo e, assim, aumentando a chance de gravidez.

TERAPIAS ADJUVANTES

Diferentes medidas adjuvantes já foram propostas com o intuito de melhorar os resultados em pacientes com má resposta. Entre as medidas sugeridas estão: piridostigmina (Mestinon ®) e L-arginina que não apresentam um estudo (meta-análise) comprovando suas eficácias. Por outro lado, outros estudos mostram real benefício com o uso do GH (hormônio de crescimento) e da testosterona transdérmica, os quais são opções neste grupo de pacientes. Soma-se ainda a utilização de G-CSF (fator de crescimento de colônia de granulócito), que apresenta poucos estudos, mas que parece melhorar os resultados.

• Hormônio de crescimento (GH): A razão para o uso do GH em más respondedoras baseia-se em estudos humanos e em animais, que sugerem que o GH tem papel importante na estereidogênese ovariana e no desenvolvimento folicular. Ratos com falta do receptor de GH têm baixa resposta ovariana a gonadotrofinas. Além disso, o GH aumenta a produção de IGF-1, que tem papel importante na função ovariana, desenvolvimento folicular, produção de estrógeno e maturação oocitária. As pacientes más respondedoras, em geral, apresentam nível diminuído de IGF-1 no líquido folicular e, frente a isso, sugere-se que elas seriam beneficiadas com o uso do GH. O grande problema é definir qual o melhor protocolo. O IPGO tem protocolos específicos para cada paciente individualizados para cada situação.
  Uso de testosterona antes do estímulo ovariano: a ideia de que a testosterona poderia ser útil para melhorar a resposta ovariana se baseia em estudos prévios em animais que sugerem que andrógenos desempenham um papel importante no desenvolvimento folicular nos estágios iniciais. Além disso, o aumento na concentração intraovariana de andrógenos parece aumentar a expressão de receptores de FSH nas células da granulosa, aumentando a sensibilidade dos ovários ao FSH.
  Paralelamente a esses estudos, alguns achados clínicos em mulheres com aumento de andrógenos (com ovários policísticos e usuárias de hormônios masculinos exógenos) demonstram que a exposição a esses hormônios pode levar a um maior número de folículos em desenvolvimento. Em contrapartida, tem sido relatado que níveis inadequados de andrógenos estão associados com menor sensibilidade ao FSH e baixa taxa de gravidez em ciclos de FIV.
  Estudos demonstraram que o uso de adesivos de testosterona transdérmica prévio ao ciclo de FIV em pacientes más respondedoras diminuiu o número de ciclos cancelados e aumentou o número de oócitos coletados. Demonstraram também que o uso de testosterona transdérmica gel em más respondedoras aumentou o número de oócitos coletados, oócitos fertilizados, qualidade dos embriões, taxa de gravidez e taxa de implantação.
• G-CSF (fator estimulante de colônias de granulócitos): CSFs (colony-stimulation factor) são citocinas produzidas principalmente por células sanguíneas e que se unem a receptores de células da medula óssea induzindo proliferação e diferenciação de glóbulos brancos. Entre elas está o G-CSF. Este induz a diferenciação de células sanguíneas em granulócitos (que são basófilos, eosinófilos e neutrófilos), principalmente o neutrófilo, e por isso é muito usado para pacientes com neutropenia pós-quimioterapia.Entretanto, não só células sanguíneas produzem CSFs, mas vários tecidos como osteoblastos, endotélio, ovário, endométrio e estudos demonstraram que nos tecidos fetais há receptores para esses fatores de crescimento. A concentração sanguínea dessas citocinas aumenta durante ovulação, além de ter alta concentração no fluido folicular e nos tecidos fetais. Além disso, estudos em animais mostraram que quando essas citocinas estão ausentes não ocorre implantação. Um estudo de 2005 (Samassi et al., 2005) avaliou 82 mulheres submetidas a FIV, dosando o nível sérico de G-CSF, e mostrou que as que apresentaram grande aumento do G-CSF endógeno tiveram taxa de gravidez de 33,5%, e as que tiveram nível baixo de G-CSF tiveram taxa de gravidez nula. Esse aumento ocorre principalmente durante a estimulação ovariana, caindo do dia do hCG até o dia da transferência. Entretanto, a partir da transferência, as pacientes que engravidaram mostraram aumento progressivo da citocina da transferência até a implantação e então até confirmação da gestação. As que não engravidaram mostraram pequeno aumento até a implantação, mas depois queda até o dia do beta-hCG, o que sugere um importante papel do G-CSF na implantação e na manutenção da gravidez.
  Frente a isso, sugeriu-se a importância destes fatores em todas as etapas reprodutivas, sendo proposto seu uso como terapia adjuvante em ciclos de FIV para pacientes com falhas de implantação, aborto de repetição e más respondedoras.
  Um estudo publicado por Takasaki et al. demonstrou que, em pacientes más respondedoras, com o uso de CSF durante o estímulo ovariano, houve menos cancelamentos e menor dose de gonadotrofina necessária. Selecionando pacientes com esta citocina diminuída no sangue, seu uso associado ao estímulo ovariano levou a um maior número de oócitos maduros e fertilizados e menos cancelamentos em relação a ciclo prévio sem a medicação.
  Os estudos são ainda muito escassos, mas o uso do G-CSF pode ser uma opção para estas pacientes.
• Doação de óvulos: é indicado quando todas as estratégias aqui apresentadas não obtiveram sucesso. É uma técnica na qual os gametas femininos de uma mulher são doados à outra para serem fertilizados por um sêmen diferente do marido da doadora. É muito indicada em mulheres no período de menopausa ou peri-menopausa. Pode alcançar taxas de gestação ao redor de 70%.