Mosaicismo, como dito, é a presença de dois ou mais tipos de linhagens celulares com diferentes cromossomos no mesmo embrião. Pode ser dividido em baixo grau (mais de 30% e menos de 50% de células aneuploides na biópsia) ou alto grau (mais de 50% e menos de 70% de células aneuploides na biópsia). O mosaicismo sempre existiu e vai continuar existindo, mas o avanço das tecnologias, novos protocolos de NGS e a bioinformática, estão possibilitando uma melhor compreensão desse tema. Veja no próximo capítulo alguns exemplos de como o mosaicismo pode se manifestar.
E AGORA? TRANSFERIR OU NÃO UM EMBRIÃO MOSAICO?
Dependendo do cromossomo envolvido nos casos de mosaicismo, a transferência pode ou não ser indicada. Diante desses casos, é importante seguir as recomendações da Sociedade Internacional de Diagnóstico Genético (PGDIS). Para simplificar o entendimento sobre os riscos envolvidos e recomendações sobre a transferência compartilhamos abaixo:
- Não existe uma resposta simples para a questão da transferência do embrião mosaico ao útero materno, porém existem alguns recursos que podem ajudar na decisão conjunta entre médicos e pacientes.
- Há novas discussões sobre as taxas e porcentagens de mosaicismo. As publicações mais recentes têm demonstrado que, com a evolução do diagnóstico, as taxas encontradas nos embriões estão em torno dos mesmos 5% encontrados em material de aborto estudado, revelando o real diagnóstico com a nova tecnologia.
- Recentemente, após inúmeras validações e quase dois anos de estudos, novos protocolos de diagnóstico para aneuploidias embrionárias foram aprovados para a utilização clínica. Com isso, os resultados do teste genético pré-implantacional para aneuploidias (PGT-A) consegue detectar e quantificar o grau de mosaicismo.
EMBRIÕES COM MOSAICISMO PODEM SER CONSIDERADOS NORMAIS?
Apesar que certos níveis de mosaicismo talvez não apresentem riscos para o desenvolvimento seguro do embrião, quando se trata de saúde, é preciso ter cuidado e envolver os pacientes em uma decisão dessa dimensão e importância. Não existe resposta padrão para o dilema de transferir um embrião com mosaicismo e arriscar a saúde de um futuro bebê, mas, sim, protocolos e referências baseados em evidências científicas para orientar a família e os especialistas nessa escolha. Especialistas de todo o mundo estão debatendo esta questão e, recentemente, a PGDIS, Sociedade Internacional que reúne especialistas e estudos sobre o diagnóstico genético pré-implantação, publicou posição sobre o mosaicismo cromossômico identificado em embriões em estágio de blastocisto.
O objetivo de obter o sucesso dos tratamentos de reprodução humana é comum para os pacientes, clínicas de reprodução assistida e laboratórios de genética. Quando a análise de embriões de casais que normalmente não estão em seu primeiro ciclo de FIV obtém como resultados somente embriões alterados por mosaicismo, o que muitos se perguntam é se interromper o tratamento é a única solução ou se, pelo contrário, a autocorreção celular de mosaicismo é uma realidade e os casais deveriam ter a chance de optar pela transferência embrionária.
RECOMENDAÇÕES E POSICIONAMENTO DA PGDIS (PREIMPLANTATION GENETICS DIAGNOSIS INTERNATIONAL SOCIETY) SOBRE O MOSAICISMO DE EMBRIÕES EM ESTÁGIO DE BLASTOCISTO
- Transferir embriões onde são identificadas aneuploidias de mosaicismo, ou seja, algumas células possuem aneuploidias e outras não, deve ser cogitado apenas quando não existem embriões euploides, ou seja, cromossomicamente normais.
- Para detectar com segurança o nível de mosaicismo é preciso que a biópsia embrionária extraia, de preferência 5 células, e que seja feita com o mínimo dano possível.
- É preciso que o laboratório de genética conte com uma plataforma de NGS validada que possa avaliar o nível de mosaicismo das células.
- Níveis de mosaicismos inferiores a 20% podem ser considerados normais e níveis maiores de 80% devem levar a um diagnóstico de embrião aneuploide, que não deveria ser transferido.
- Níveis de mosaicismos entre 20%-80% devem ser analisados individualmente, envolvendo especialistas da clínica de reprodução assistida, laboratório de genética e também os pacientes.
- Entre os embriões mosaicos para euploide/monossomia ou mosaico para euploide/trissomia, priorizar embriões euploide/trissomia, pois a maioria das monossomias, com exceção de 45,X não evoluem. Além disso, é importante considerar, entre opções de embriões com trissomia, qual é o cromossomo alterado para tomar a decisão (eliminar trissomias com 13,18,21).
Pacientes devem sempre estar envolvidos e conscientes dos riscos da transferência de embriões com mosaicismo e contarem com um aconselhamento genético para tomar uma decisão. É importante sempre considerar o cromossomo envolvido, priorizando aqueles em que, caso a alteração se confirme, não resulte no nascimento de uma criança com anomalias (vide Figura 09). Além disso, o acompanhamento de um pré-natal rigoroso, podendo incluir, dependendo do caso, testes como NIPT (Non-Invasive Prenatal Test ou, em português, Teste Prénatal Não Invasivo), realizado através de coleta do sangue materno a partir da 10ª semana de gestação; ou até amniocentese, um teste invasivo onde se extrai uma amostra de líquido amniótico para análise genética do embrião e que pode ser realizado a partir da 16ª semana de gestação. Para acessar a publicação completa com todas as recomendações para clínicas e laboratórios de genética acesse o Newsletter PGDIS.
RESULTADOS COM TRANSFERÊNCIA DE EMBRIÕES MOSAICOS
Apesar de preocupação com a transferência de embriões mosaicos, os resultados são animadores. Um estudo de Viotti et al comparou transferências de 5.561 embriões euploides com 1.000 transferências de embriões mosaicos. Neste estudo, com a transferência de embriões euploides, foi encontrada uma taxa de implantação de 57,2% e de nascidos vivos de 52,3%, enquanto a transferência de embriões mosaicos teve taxas menores (41,8% e 31,3%, respectivamente).
Em relação à taxa de aborto, embriões mosaicos tiveram maiores taxas (25% vs 8%). Entretanto, apesar da menor taxa de implantação, maior taxa de aborto e menor taxa de nascidos vivos, mais de 30% de nascidos vivos é uma taxa expressiva, incentivando a transferência de embriões mosaicos, na ausência de embriões euploides. Foi observado que o grau de mosaicismo (porcentagem de células anormais) e se aneuploidia envolve somente parte de um cromossomo ou um cromossomo inteiro também.
Em relação a chance do embrião se desenvolver e levar ao nascimento de uma criança com alteração, uma revisão da literatura avaliou 2.759 transferências de embriões mosaicos, demonstrando uma taxa de gravidez de 38%, sendo que somente em uma delas o cariótipo confirmou o mosaico diagnosticado no PGT-A, o que representa menos que 1% dos casos.
Uma possível explicação para os estes resultados é a origem do erro genético. Diferente das aneuploidias completas, que geralmente ocorrem durante a formação dos óvulos ou espermatozoides (fase da meiose), o mosaico costuma surgir após a fertilização, durante as primeiras divisões celulares do embrião – um processo chamado mitose. No primeiro caso, o embrião já se inicia a partir de uma célula alterada, logo, todo embrião é alterado. Já no mosaico, como o erro acontece depois, quando as células do embrião estão se dividindo, formam-se células normais e outras com alterações. Além disso, estudos mostram que esses erros na mitose tendem a acontecer com mais frequência nas células do trofectoderma (a parte que formará a placenta biopsiada no PGT-A) do que na massa celular interna (que formará o embrião). Como biopsiamos o trofectoderma, isso explica porque muitos embriões com PGT-A com resultado de mosaico têm massa celular interna normal e, portanto, podem implantar e se desenvolver normalmente.
Assim, diante das evidências atuais, observa-se uma tendência crescente à transferência de embriões mosaicos quando não há embriões euploides disponíveis. Embora as taxas de sucesso sejam inferiores às dos euploides e exista um risco aumentado de aborto, os resultados ainda são consideráveis, com taxas de nascidos vivos superiores a 30% e um risco muito baixo de nascimento com anomalias cromossômicas confirmadas. Assim, a transferência de embriões mosaicos pode ser uma alternativa viável, desde que precedida por aconselhamento genético adequado e que não envolva mosaicos de cromossomos associados a síndromes viáveis ao nascimento caso se confirmasse a alteração no embrião, como os pares de cromossomos 13, 18, 21 e os cromossomos sexuais.
Este texto foi extraído do e-book “Biópsia Embrionária na FIV”.
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