Imunologia da Fertilidade nos Tratamentos de Fertilização

Dr. Arnaldo Schizzi Cambiaghi
Dr. Rogerio B. F. Leão

Nos últimos anos tem havido um grande avanço nas técnicas de reprodução assistida e o consequente aumento das taxas de sucesso nos tratamentos de fertilização e bebês nascidos. Entretanto, mesmo com melhora nos protocolos de estimulação ovariana, seleção de gametas, meios de cultivo embrionário e seleção de embriões, as taxas de sucesso não ultrapassam 70%. Nas transferências embrionárias muitas mulheres enfrentam repetidas falhas de implantação sem explicação, e outras enfrentam abortos de repetição, sem que na maioria destes, não se define qual foi a causa.

A implantação do embrião ao útero é um processo muito complexo que envolve interações do embrião com o endométrio. O papel do sistema imune na implantação e desenvolvimento embrionário é essencial ao processo. Do ponto de vista imunológico, a gestação somente é possível porque uma intrincada rede imunorregulatória é disparada com o objetivo único de desenvolver um estado de tolerância materno-fetal e permitir a implantação, o desenvolvimento fetal e a formação da placenta.

Dada a sua importância, problemas imunológicos têm sido responsabilizados por alguns casos de falhas de implantação e abortos de repetição. A literatura médica nesse assunto é controversa, mas existem alguns exames que podem ser realizados e tratamentos que podem ser propostos. O produto gestacional contém metade do seu material genético de origem paterna, sendo, portanto, estranho ao sistema imune da mãe. Mas, de alguma forma, esse embrião é reconhecido pelo sistema imune materno, sem que seja disparada uma resposta imune de rejeição como ocorre nos transplantes. Ainda não se sabe totalmente como isso ocorre, mas sabe-se que várias células do sistema imune, incluindo linfócitos T e células Natural Killers (NK), participam deste processo. Embora não haja evidências científicas contundentes que um desequilíbrio imunológico possa ser responsável por abortos ou falhas de implantação, estas possibilidades podem ser alternativas interessantes quando outras possibilidades já foram pesquisadas.

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Citocinas (Th1 2 Th2)

Linfócitos são um tipo de glóbulo branco (célula sanguínea de defesa) que podem ser de vários tipos. Linfócitos T são aqueles cuja ação é realizada pela liberação de citocinas (substâncias que regulam as células do sistema imune). Entre os diferentes tipos de linfócitos, estão os linfócitos T auxiliares, um subgrupo de linfócitos muito importante para a implantação embrionária. Esses linfócitossão ativados quando o organismo necessita de uma reação a um determinado corpo estranho. Podem ser subdivididas em duas populações efetoras distintas (Th1 e Th2) que devem estar balanceadas. Th1 é pró-inflamatório, isto é, combate agentes agressores ao corpo humano além de estimularem a ação citotóxica das células NK. Liberam as citocinas interferon gama (IFNγ), fator de necrose tumoral alfa (TNFα) e interleucinas: IL-1, 2, 12, 15 e 18. Já linfócitos Th2 levam a imunotolerância. Liberam citocinas IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, que têm ação anti-inflamatória, além de inibir a ação citotóxica das células NK. Células Th1 e Th2 desempenham papéis distintos em várias condições fisiológicas ou patológicas. Entretanto, na gravidez, se essas respostas pró-inflamatórias (Th1) forem descontroladas e excessivas poderão causar abortos e falhas nos tratamentos de concepção assistida. Acredita-se, atualmente, que uma gestação bem sucedida é decorrente de uma predominância da atividade Th2, sendo que a Th1 poderia ser deletéria para o desenvolvimento da gestação.

Baseado nesses conceitos, pesquisa da relação Th1/Th2 foi proposto na pesquisa de falha de implantação e abortos através da avaliação das citocinas intracelulares dos linfócitos. Caso haja esse desequilíbrio, tratamentos de imunomodulação podem ser indicados, como corticoides, intralipidio ou hidroxicloroquina.

IMUNOLOGIA DO ENDOMÉTRIO

A – AVALIAÇÃO IMUNOHISTOQUÍMICA DO ENDOMÉTRIO – Células Natural Killers (NK) – comportamento imunológico

Células NK são linfócitos reconhecidas pelo marcador imunohistoquímico CD56 e apresentam uma ação citotóxica, ou seja, elas destroem células estranhas ao sistema imune. Por estarem presentes no endométrio, surgiu a hipótese de que sua ação exagerada poderia levar a destruição das células trofoblásticas. Por estarem presentes no endométrio, surgiu a hipótese de que sua ação exagerada poderia levar a destruição das células trofoblásticas. Com isso e sua pesquisa se difundiu, tanto no endométrio quanto no tecido periférico. Entretanto, pesquisa em sangue periférico não reflete o que ocorre no útero e, portanto, não tem valor.

Já a avaliação das células NK do endométrio é um dos exames solicitados para investigar falhas de implantação, mas seu diagnóstico é sempre cercado de controvérsias e a conclusão final sobre a necessidade ou não de tratamento é muito discutível. A implantação de embriões no útero da mãe é um processo complexo que envolve vários fatores, incluindo as respostas imunológicas sistêmicas e locais. Uma gravidez pode falhar quando esses eventos não estão bem sincronizados. As células NK são importantes neste processo e necessárias no procedimento de implantação embrionária, mas, muitos estudos demostraram que tanto uma atividade AUMENTADA quanto DIMINUIDA de células NK no endométrio podem estar associadas com falhas de implantação. As células NK em concentração inadequada no endométrio estão associadas também a abortos e problemas tardios na gravidez, como restrição de crescimento fetal e pré-eclâmpsia (aumento de pressão arterial na gestação). Frente a isso, a avaliação de células NK, pelo estudo imunohistoquímico (IH), em pacientes submetidas a tratamentos de reprodução assistida se difundiu.
Sua pesquisa é feita por meio da biópsia do endométrio com avaliação imunohistoquímica do marcador CD56 (presente em todas células NK). Entretanto, existe uma tendência equivocada de concluir o diagnóstico pelo estudo único deste marcador e, com este dado único, definir a indicação ou não de tratamento. Para uma correta interpretação, é necessária a avaliação de outros marcadores e a proporcionalidade entre eles, principalmente dos marcadores CD16 e CD163 e CD45.

Isso ocorre porque no endométrio há dois tipos de células NK: as iguais às do sangue, que são citotóxicas, ou seja, levam à destruição celular; e as que não tem ação citotóxica, mas, sim, imunomoduladora. Estas últimas produzem substâncias importantes para que o embrião não seja rejeitado pelo sistema imune materno. Para diferenciarmos esses dois tipos de células NK, precisamos avaliar um outro marcador imunohistoquímico que pode estar presente na célula NK: o CD16. Células NK com CD16 + são citotóxicas e, portanto, podem estar associadas a aborto espontâneo e falhas de implantação. Já as NK com CD16 negativo são NKs “do bem”, ou seja, imunomoduladoras, auxiliando na formação adequada da placenta e sobrevivência do feto. Assim, é importante não só avaliarmos o marcador CD 56, mas também o CD 16, pois é o aumento de NK com CD16 positivo que indicará uma ação nociva dessas células e, portanto, a necessidade de algum tratamento. Entretanto, a avaliação é ainda mais complexa, pois o marcador CD16 não está presente somente nas células NK citotóxicas, mas também em outras células presentes no endométrio, como monócitos/células dendríticas, que são células normais do sistema imune. Com isso, quando avaliamos as células com o marcador CD16, não sabemos se são NK citotóxicas ou monócitos/células dendríticas. Para diferenciá-las, é necessário avaliar outro marcador: CD163, que está presente somente nos monócitos/células dendríticas, e não nas NK. Somente com a análise desses três marcadores em conjunto, conseguiremos realmente avaliar se há aumento da NK com ação nociva no endométrio e, então, planejar adequadamente o melhor tratamento.

Vale ressaltar que a atividade das células NK no endométrio é feita pela análise de um fragmento retirado por biópsia durante a fase lútea (após a ovulação), uma vez que é nessa fase que as células NK são mobilizadas por efeito da progesterona. Medir sua concentração na fase proliferativa (antes da ovulação) não tem valor.

Além disso, sua concentração varia ao longo da fase lútea (Tabela 1). Um estudo que avaliou biópsias de endométrio realizadas durante a fase lútea, ou seja, no período do ciclo após a ovulação (15 a 27 dia do ciclo), observou que as concentrações ficaram em torno de 2 a 5% durante os primeiros 6 dias de fase lútea, subindo progressivamente nos dias seguintes, chegando até a 30 a 45% das células do estroma endometrial. Assim, uma concentração de NK medida 10 dias depois da ovulação é esperada que seja maior que se avaliada 3 dias após ovulação e isso tem que ser levado em conta para definir se a concentração está ou não dentro do esperado. Nas pacientes que não menstruam, para ser feita essa pesquisa, é necessário fazer um preparo endometrial semelhante ao que fazemos para transferência embrionária, onde simulamos um ciclo menstrual com cerca de 10 dias de estradiol e então, introduzimos a progesterona. Após 5 ou mais dias de progesterona, realizamos a biópsia endometrial. E, para avaliar o resultado, consideramos o número de dias de uso da progesterona.

Figura 1.
Porcentagem de células NK no endométrio no endométrio durante a fase lútea

Está claro que as células NK têm papel importante na implantação e seu desequilíbrio pode afetar os resultados reprodutivos, entretanto, não há consenso na definição da porcentagem de células NK considerada normal no endométrio. Além disso, não temos o conhecimento completo de todos os mecanismos que envolvem sua ação na implantação e desenvolvimento da gestação, e seu tratamento ainda é alvo de muitas controvérsias. Frente a isso, o importante é que a análise seja feita de forma correta, mas tem que se ter cautela na interpretação dos resultados para que não se deixe de fazer os tratamentos necessários, mas também não se façam tratamentos desnecessários que possam prejudicar as chances de sucesso.

B) PERFIS IMUNOLÓGICOS DO ENDOMÉTRIO

Baseado nessa avaliação imunológica do endométrio, o grupo da pesquisadora francesa Nathalie Ledeé definiu perfis imunológicos do endométrio na fase de implantação, um conceito que vem se difundindo nos últimos tempos. Baseado nas células NK e outros marcadores, este grupo definiu 4 tipos deste perfil imunológico do endométrio: normal, baixa ativação imune, padrão misto (citotóxico) e hiperativação imune. Embora não dispomos dessa análise completa, com a imunohistoquímica dos marcadores acima citados, podemos definir estes perfis:

1. Perfil imunológico normal: após a ovulação, a progesterona estimula a mobilização das células NK para o endométrio, assim, espera-se que aumente sua concentração durante a janela de implantação. Além de ser necessária essa presença de NK no endométrio, é necessário que estas células se diferenciem na NK uterina não citotóxica (CD56+CD16). Assim, esperamos uma concentração normal de células NK no endométrio, sendo que 90% ou mais sejam não citotóxicas (CD56+CD16-).
2. Baixa ativação imune: nesse caso, há uma falha na mobilização de células NK para o endométrio, apresentando concentração muito baixa, o que pode prejudicar a implantação. Nesse caso, os tratamentos visam estimular o sistema imune endometrial a mobilizar células NK uterinas. Entre as opções está injúria endometrial (leia no quadro abaixo), injeção intrauterina de Gonadotrofina (hCG) – IEG (leia no quadro abaixo), uso da medicação Filgrastim (G-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos), além de doses mais altas de progesterona e ter relações sexuais sem preservativo (leia no quadro abaixo), um dia antes da transferência embrionárias. Nesses casos, deve-se ainda evitar o uso de doses altas de imunossupressores.
3. Padrão misto (citotóxico): é definido quando há concentração normal de células NK, mas a proporção de células NK citotóxicas está aumentada (mais de 10% de células CD56+/CD16+). Nesse caso, também podemos usar doses altas de progesterona, injeção intrauterina de Gonadotrofina (hCG) – IEG (leia no quadro abaixo), e a injúria endometrial (leia no quadro abaixo), pois estimulam a diferenciação das NK uterinas, além de imunomoduladores como intralipidio e corticoides.
4. Padrão hiperimune: ocorre quando há uma concentração exagerada de células NK, o que também pode atrapalhar a implantação. Nesse caso, imunomoduladores como corticoides e intralipidio podem ser benéficos, além de doses altas de progesterona e a enoxaparina.

Figura 2.
PERFIS IMUNOLÓGICOS DO ENDOMÉTRIO

KIR | HLA – C

KIR (KILLER IMMUNOGLOBULIN-LIKE RECEPTOR) / HLA-C

A ação das células NK uterinas, importantes para a implantação não é só determinada pela quantidade e tipo de célula NK mas também pela interação entre receptores da sua superfície, chamados KIR, com uma molécula das células do embrião, chamada HLA-C. O KIR é determinado por uma combinação de genes, que podem ser inibitórios ou estimulatórios. Esse grupo de genes (haplótipo) pode ser A, quando há somente genes inibitórios; e haplótipo B, quando há algum gene estimulatório. Mulheres com genótipo KIR AA têm somente genes de inibição, ou seja, quando as células NK interagem com HLA-C do embrião, sua ação será bloqueada e isso pode ter efeito negativo na implantação. Já o HLA-C também pode ser de dois tipos: C1 ou C2, sendo que a ação do C2 é muito mais forte que a do C1. Como o sistema imune materno só reconhece a metade que o embrião herdou do pai, o KIR só interage com o HLA-C herdado pelo pai. Assim, quando o pai tem HLA-C do tipo C2 e a mãe é KIR AA, será uma combinação de risco, pois as células NK têm sua ação bloqueada, prejudicando a implantação e podendo causar abortos. Na fertilização in vitro (FIV), se transferirmos mais que um embrião de uma vez, esse bloqueio é dobrado, pois tem estímulo para bloquear as NK vindos de dois embriões. Portanto, nesse caso, recomenda-se sempre transferir um embrião de cada vez. Além disso, como há uma ação deficiente das células NK, podem ser úteis medicamentos que aumentem sua mobilização como Filgrastim e dose alta de progesterona.

Figura 2.
PERFIS IMUNOLÓGICOS DO ENDOMÉTRIO

FIV COM ÓVULOS DOADOS

(nestes casos, este exame só deve ser indicado em situações de exceção)

Na FIV, muitas vezes utilizamos óvulos de doadora, por exemplo quando a mulher tem idade avançada, falência ovariana precoce ou alguma doença genética que pode ser transmitida à prole pelo óvulo. Neste caso, o HLA-C herdado do óvulo é também estranho ao sistema imune materno, se comportando como HLA-C paterno. Assim, há uma chance dobrada do embrião ter algum HLA-C2 estranho a seu sistema imune (o paterno e o da doadora). Se a receptora for KIR AA, a chance de complicação aumentará. Se transferir, nestes casos, dois embriões, este risco é ainda muito maior pois teremos 4 HLA-Cs estranhos ao sistema imune da receptora, podendo prejudicar ainda mais a ação das células NKs.

Para confirmar estas suspeitas, Dra. Diana Alecsandru, vem desenvolvendo muitos estudos nesta área. Segundo dados apresentados por seu grupo num congresso organizado pelo IVI em Bilbao, em 2017, em ciclos de FIV de mulheres com falhas de implantação ou aborto de repetição, quando se transferiu somente 1 embrião, não houve diferença entre taxa de gravidez, aborto e nascimento entre mulheres KIR AA, AB ou BB. Já quando se transferiu dois embriões, as pacientes KIR AA tiveram uma maior taxa de aborto (45%) que mulheres KIR AB (11,4% de aborto) ou KIR BB (5,6%). Quando se analisou a porcentagem dos casos de embriões transferidos que chegaram a nascer, mulheres KIR AA tiveram taxa de somente 6,5% de nascimentos, muito menor que as com KIR AB (40%) e KIR BB (50%).

Reforçando esta teoria, um estudo conduzido por Dra. Diana Alecsandru, do Instituto Valenciano de Infertilidade (IVI) – Espanha, avaliou receptoras de óvulos com antecedente de falhas de implantação ou abortos. Foi demonstrado que receptoras KIR AA, AB ou BB não tiveram diferenças nas taxas de sucesso quando transferiram somente um embrião. Entretanto, na transferência de dois embriões, pacientes com KIR AA tiveram uma taxa de nascimento muito menor (4,3% somente) quando comparadas com KIR AB (40%) e KIR BB (26.3%), resultado estatisticamente significativo. Já as taxas de aborto foram muito maiores nas KIR AA (47,8%), comparadas as KIR AB (10,5%) e BB (6,7%).

Uma crítica que se faz é que não foi avaliado o HLA-C do embrião neste estudo. Portanto, após estes estudos prévios, Dra. Alecsandru desenvolveu novos estudos avaliando não somente o polimorfismo do KIR, mas também o HLA-C. Segundo seus dados, receptoras de óvulos que são KIR AA apresentaram taxas de gravidez 31,48%, mas com 94,44% de aborto e nenhum nascimento. Quando selecionavam doadoras com HLA-C tipo C1C1, a taxa de gravidez subiu para 85%, com somente 8,33% de abortos e uma taxa de nascimentos de 82,14%.

APLICAÇÃO PRÁTICA DOS ACHADOS

Considerando os dados apresentados, Dra. Alecsandru recomenda que em pacientes com falhas de implantação e abortos seja pesquisado o polimorfismo do KIR. Caso a paciente seja KIR AA, recomenda-se avaliar o HLA-C do marido. Se for C1C2 ou C2C2 (principalmente), seria recomendado transferir somente um embrião por vez.

No caso do programa de ovodoação, se a receptora for KIR AA, o melhor seria pesquisar o HLA-C na doadora e escolher uma que seja C1C1. E no caso de marido C2C2 ou C2C1, também programar transferência de um único embrião. O uso de medicamentos que aumentam a mobilização de células NK como Filgrastim e dose alta de progesterona também pode ser utilizada.

Vale lembrar que os estudos ainda são poucos e ainda não temos conclusões definitivas, mas os resultados parecem promissores.

IMAGEM 4.
AVALIAÇÃO DE RISCO DE ACORSO COM KIR (MULHER) E HLA-C (PATERNO E DA DOADORA) NA OVODOAÇÃO

Clique aqui para saber sobre o KIR

COMO LIDAR COM CONCOMITÂNCIA DESTES TRÊS DIAGNÓSTICOS IMUNOLÓGICOS

Uma análise imunológica completa inclui a avaliação do KIR, a Imunohistoquímica do endométrio e o perfil de citocinas (Th1/TH2). Com esses 3 exames em conjunto, podemos definir se o tratamento focará em estimular o sistema imune ou diminuir a sua resposta. Na Tabela 5, resumimos as condutas que podem ser indicadas em cada uma das situações

IMAGEM 5.
TRATAMENTO IMUNOLÓGICO

Clique na tabela para ampliar a imagem

ALGUNS TRATAMENTOS IMUNOLÓGICOS

Apesar de não ser consenso, e alvos de muita crítica, muitos tratamentos imunológicos vêm sendo propostos para aumentar as taxas de implantação e diminuir o risco de aborto. Os estudos são limitados, mas demonstram algum benefício. Assim, apesar de não ser indicado como rotina nos tratamentos de reprodução assistida, podem ser uma opção em casos de falhas de implantação, aborto recorrente.

São eles:

• AAS (ASPIRINA)

É um anti-inflamatório com a função de inibir a agregação plaquetária, tendo, assim, um efeito antitrombótico. Sua ação em reprodução é diminuir o processo inflamatório na cavidade uterina, podendo ter benefício em casos de aborto de repetição. Como é barato e de fácil uso, vem sendo utilizado em grande escala em reprodução, mas ainda há controvérsias de sua real indicação.

• HEPARINA

Como dito anteriormente, a heparina vem sendo usada em pacientes com aborto de repetição e trombofilias. Entretanto, mesmo na ausência de trombofilias, alguns autores recomendam seu uso em casos de aborto de repetição e falhas de implantação. A razão seria porque, além do efeito antitrombótico, a heparina aumenta alguns fatores de crescimento como IGF (insulin-like growth factor) I e II, que aumentam a invasão trofoblástica (penetração do embrião no endométrio).

Além disso, induz a produção de enzimas importantes para esta invasão. Apesar de haver benefício teórico do seu uso, em geral, é recomendado somente em casos em que haja alguma trombofilia detectada.

• CORTICOIDES

Corticoides são drogas imunossupressoras, ou seja, que diminuem a resposta inflamatória do sistema imune e a atividade das células NK, podendo diminuir a chance de aborto. Uma opção muito comum é a prednisona, por ser via oral e de baixo custo. Vem sendo muito utilizada em casos de abortos prévios e aumento de atividade das células NK, embora seu benefício seja algo ainda controverso. Na presença de autoanticorpos (FAN e antitireoide), alguns estudos demostraram benefício mas ainda não se pode ter uma conclusão definitiva.

• IMUNOGLOBULINA

É uma medicação intravenosa já usada há muito tempo para tratar doenças autoimunes e condições inflamatórias não relacionadas à gravidez. Vem sendo proposto que a imunoglobulina pode reduzir a citotoxicidade das células NK, aumentar as células T reguladoras (Treg) e induzir a resposta Th2, condições que diminuiriam o risco de aborto e mostrariam melhora nas taxas de implantação, gravidez e nascidos-vivos. Entretanto, há poucos estudos bem desenhados que realmente confirmam seu benefício, sendo também ainda alvo de polêmica. Soma-se ainda o fato de ter um custo muito elevados e efeitos colaterais serem descritos com seu uso, incluindo reação anafilática, insuficiência renal, infarto, trombose, anemia, só sendo permitido seu uso em protocolos de pesquisa.

• INTRALIPID® / LIPOFUNDIN® (INTRALIPÍDEO)

Apesar de ser considerado um imunomodulador seguro, pode ocorrer efeitos adversos como tromboflebite, dispneia, náusea, hiperlipidemia e reações alérgicas⁷.

Lipofundin® é uma emulsão de lipídeos usada normalmente para nutrição parenteral de pacientes. Seu uso em reprodução se deve ao fato de se acreditar que tem ação semelhante à imunoglobulina, diminuindo a citotoxicidade de células NK e suprimindo as citocinas pró-inflamatórias (via TH1), podendo ser útil em casos de falhas de implantação e abortos, principalmente se associado ao aumento da citotoxicidade das células NK. Não se sabe por qual mecanismo exato o Intralipid® modula o sistema imune, mas acredita-se que os ácidos graxos da emulsão se ligam aos receptores das células NK, diminuindo sua citotoxicidade. É administrado por via intravenosa durante um período de 3-4 horas, semelhante à imunoglobulina, repetindo-se a cada 2-3 semanas no primeiro trimestre da gestação. Tem a vantagem de ter um custo muito mais baixo do que a imunoglobulina, sendo um tratamento muito mais acessível.

Dados da literatura são limitados. Uma meta-análise que incluiu 4 estudos randomizados em pacientes com ao menos uma falha de implantação mostrou melhora na taxa de gravidez. Entretanto, os estudos não eram muito bem desenhados. Em pacientes com abortos de repetição, um estudo randomizado com mulheres com aumento de células NK demostrou melhora discreta na taxa de nascido-vivos com seu uso. Apesar de ser considerado um imunomodulador seguro, pode ocorrer efeitos adversos como tromboflebite, dispneia, náusea, hiperlipidemia e reações alérgicas.

• G-CSF (GRANULOCYTE-COLONY STIMULATING FACTOR OU FATOR ESTIMULANTE DE COLÔNIA DE GRANULÓCITOS)

G-CSF é um fator de crescimento que tem efeito específico na ativação de vias intracelulares associadas à proliferação celular, diferenciação e estimulação de granulócitos (um tipo de glóbulo branco no organismo). É um medicamento muito utilizado em oncologia quando há queda dos glóbulos brancos após a quimioterapia. Entretanto, foi demonstrado que muitos outros tecidos do organismo, incluindo os do sistema reprodutor, têm receptores e também produzem G-CSF. Além disso, há nos tecidos fetais receptores para esses fatores de crescimento e a concentração sanguínea aumenta durante a ovulação, além de ter alta concentração no interior dos folículos e nos tecidos fetais. Em animais, foi demonstrado que, se essas citocinas estiverem ausentes, não ocorrerá implantação. Estudos ainda mostram efeito do G-CSF na ativação da via Th2, ativação de células Treg, modulação da citotoxicidade das células NK no útero e estímulo da angiogênese (proliferação vascular) no endométrio, processo importante para a implantação e formação da placenta. Concluiu-se, então, a importância destes fatores em todas as etapas reprodutivas, levantando a hipótese de ter efeitos que podem contribuir para a implantação e evitar abortos de repetição de causa imunológica. Para uso em reprodução, normalmente utiliza-se aplicações subcutâneas repetidas.

Há poucos estudos publicados com seu uso, mas duas revisões sistemáticas e meta-análises de estudos randomizados demonstraram aumento a taxa de gravidez clínica e implantação com seu uso em pacientes com falhas de implantação prévias. Em abortos de repetição, um estudo randomizado pequeno mostrou melhora significativa na taxa de nascido-vivo com seu uso desde após a ovulação. Outro estudo randomizado, entretanto, iniciando a partir do beta-hCG positivo não encontrou benefício. Um outro estudo piloto em pacientes com falhas de implantação descreveu aumento na taxa de gravidez clínica com G-CSF somente quando as pacientes eram KIR AA.

• ANTI-TNF (ADALIMUMAB)

Adalimumab (Humira®) é um medicamento utilizado em algumas doenças inflamatórias como artrite reumatoide, cuja ação é bloquear o TNF-alfa, citocina relacionada à resposta imune Th1. Como a via está associada a falhas de implantação e aborto de repetição, foi proposto que este medicamento poderia ter benefício neste grupo de pacientes. Na literatura médica, ainda não há estudos consistentes (ensaios clínicos randomizados) que confirmam seu benefício, mas alguns dados vêm sendo publicados. Segundo pequenos estudos de Winger et al, em pacientes com aumento da relação Th1/Th2 ou aumento da atividade citotóxica NK, tratamento com Adalimumab aumentou a taxa de nascidos-vivos. Entretanto, é um estudo pequeno, com falhas metodológicas, sendo ainda prematuro afirmar um real benefício com esta medicação.

• REUQUINOL^®(HIDROXICLOROQUINA)

A hidroxicloroquina é comumente usada como agente anti-inflamatório e imunomodulador para o tratamento de doenças autoimunes, como artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmica. É indicado para o tratamento de: afecções reumáticas e dermatológicas (reumatismo e problemas de pele); artrite reumatoide (inflamação crônica das articulações); MALÁRIA, artrite reumatoide juvenil (em crianças); lúpus eritematoso sistêmicos (doença multissistêmica); lúpus eritematosos. Tem ainda efeito antitrombótico em pacientes com anticorpo anticardiolipina.

Na gravidez, tem um ainda um efeito benéfico por diminuir citocinas da via Th1 e aumentar via Th2. Um estudo com 50 pacientes com FAN positivo mostrou que uso de prednisona mais hidroxicloroquina melhorou a taxa de implantação, a taxa de gravidez e a taxa de gravidez clínica e reduziu a taxa de aborto em ciclos de transferência de embriões congelados. Alguns estudos demonstraram ainda benefício na prevenção de abortos e pré-eclâmpsia, especialmente em pacientes com autoimunidade.

• TACROLIMUS

É um medicamento imunossupressor que inibe a resposta citotóxica dos linfócitos, a expressão de receptores IL-2 e a produção de IL-2 e Interferon gama, citocinas ligadas à via Th1. Dessa forma, assim como o medicamento anterior, foi sugerido que pudesse ter benefício em falhas de implantação/abortos recorrentes de causa imunológica. Há somente um estudo pequeno controlado mas não randomizado publicado com 42 pacientes com falhas de implantação e aumento da relação Th1/Th2, mostrando que o uso do medicamento aumentou a taxa de gravidez clínica e de nascido vivo.

• SIROLIMO (RAPAMUNE^®)

É um medicamento imunossupressor utilizado em transplantes para evitar rejeição. Seu mecanismo de ação é inibir a ativação e a proliferação de linfócitos T que ocorrem em resposta ao estímulo de antígenos e de citocinas. Nas células, o sirolimo liga-se à imunofilina, proteína de Ligação FK 12 (FKBP-12), para formar um complexo que se liga à enzima mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), inibindo sua atividade. Essa inibição suprime a proliferação de células T induzida por citocina. Além do uso para evitar rejeição em transplantes, novos usos do Rapamune^® vêm sendo propostos, incluindo seu uso em casos de falhas de implantação e aborto recorrente. Um estudo prospectivo randomizado avaliou 76 mulheres com falhas prévias, com aumento de Th17 (linfócitos T relacionados com maior resposta inflamatória) e diminuição de linfócitos T reguladores (Treg), relacionados com uma implantação normal. Quarenta e três usaram a medicação, enquanto 33 não utilizaram. Os resultados mostraram uma maior taxa de gravidez clínica no grupo tratado (55,81%), em relação a quem não utilizou a medicação (20,93%). Além disso, a taxa de gravidez que evoluiu além de 12 semanas (período de maior incidência de abortos) também foi maior no grupo tratado (44.18% vs 16.26%). Não se sabe ao certo qual o mecanismo de ação para estes resultados. Além disso, novos estudos são necessários para confirmar a eficácia desse tratamento.

CONCLUSÃO

Está claro o papel do sistema imune na implantação e que algumas falhas de implantação e abortos podem ter relação com algum desbalanço do sistema imune. Entretanto, ainda não está claro todos os mecanismos envolvidos nem como identificá-los. A maioria dos estudos não têm forte impacto, não fornecem conclusões definitivas do seu real valor, nem definem quais pacientes poderiam se beneficiar. Considerando o quanto são desgastantes os tratamentos de reprodução assistida e o tanto que é frustrante um resultado negativo, é compreensível que muitas mulheres e casais optem por tratamentos com pouca evidência. Não significa que estes tratamentos não devam ser oferecidos aos pacientes em situações específicas, mesmo porque, na nossa prática, temos observado resultados positivos, principalmente em casos de repetidas falhas de implantação. Mas é importante ter cautela e um mínimo de racionalidade na indicação, deixando claro para às pacientes a evidência limitada.

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Este texto foi extraído do e-book “Imunologia da Fertilidade”.
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