Microbiota endometrial

Impactos na Fertilidade da Mulher, Endometriose e Adenomiose

Qual a diferença de micróbios, microbioma e microbiota?

Embora os termos micróbios, microbiota e microbioma estejam relacionados ao mundo microscópico dos organismos vivos, cada um tem um significado específico:

1. Micróbios

• Definição: São organismos microscópicos que incluem bactérias, vírus, fungos, protozoários e arqueias.
• Exemplo: Uma bactéria como Escherichia coli ou um fungo como Candida albicans são micróbios.
• Destaque: Micróbios podem ser benéficos (como os que ajudam na digestão), patogênicos (causam doenças) ou neutros (não interferem na saúde).

2. Microbiota

• Definição: Conjunto de micróbios que habitam um ambiente específico no corpo humano ou em outro ecossistema.
• Exemplo: A microbiota intestinal é composta por trilhões de micróbios que vivem no trato gastrointestinal.
• Destaque: Refere-se aos tipos e populações de microrganismos presentes em um local específico, como:
  • Microbiota bucal
  • Microbiota vaginal
  • Microbiota da pele
  • Microbiota do intestino
  • Microbiota do endométrio

3. Microbioma

• Definição: Conjunto do material genético dos micróbios que compõem a microbiota de um ambiente ou organismo.
• Exemplo: O microbioma intestinal inclui não só os micróbios, mas também seus genes e funções metabólicas.
• Destaque: O microbioma estuda não só a presença dos micróbios, mas também suas interações, funções e contribuições para o ambiente ou organismo.

De forma simples:

• Micróbios = os indivíduos.
• Microbiota = a comunidade.
• Microbioma = a genética e funções dessa comunidade.

O corpo humano abriga entre 39 trilhões e 100 trilhões de micróbios, incluindo bactérias, fungos, vírus e outros micro-organismos, que juntos formam o microbioma humano. Esses micróbios estão principalmente no trato gastrointestinal, mas também na pele, boca e outros locais. A maioria é benéfica ou comensal, desempenhando funções essenciais como digestão, produção de vitaminas (K e B12), fortalecimento do sistema imunológico e proteção contra patógenos. Cerca de 95% das bactérias intestinais são úteis ou inofensivas em equilíbrio.

Uma pequena parcela é patogênica, podendo causar doenças. No entanto, até micróbios normalmente inofensivos podem se tornar prejudiciais em casos de disbiose ou imunidade enfraquecida, como ocorre com Candida Albicans, que pode causar infecções oportunistas. Assim, o equilíbrio entre os micro-organismos benéficos e os potencialmente nocivos é fundamental para manter a saúde geral do organismo.

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A Endometrite

Para falarmos de Endometrite, antes é preciso explicar o que é o endométrio. O endométrio é a camada que reveste a parte interna do útero, um tecido mucoso que desempenha um papel fundamental no sistema reprodutor feminino. Ele é altamente vascularizado e sensível a hormônios, como o estrogênio e a progesterona, que regulam seu espessamento e renovação ao longo do ciclo menstrual.

Durante a primeira metade do ciclo, o endométrio se espessa para se preparar para uma possível gravidez, criando um ambiente ideal para a implantação de um embrião. Caso a fertilização e a implantação não ocorram, essa camada se desprende, resultando assim na menstruação.

A endometrite é uma inflamação do endométrio e pode ser classificada como aguda ou crônica. A forma aguda geralmente apresenta sintomas como dor pélvica, febre e sangramento anormal, já a forma crônica, mais frequente, tende a ser assintomática, o que dificulta seu diagnóstico.

As principais causas incluem infecções sexualmente transmissíveis, como Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae, ou infecções oportunistas, como Escherichia coli, Mycoplasma, Ureaplasma, entre outras. Também podem ser causas a retenção de tecido uterino após abortos, partos ou procedimentos cirúrgicos (como AMIU ou curetagens), o uso de dispositivos intrauterinos (DIU), que, em alguns casos, pode predispor a infecções, e a disbiose endometrial, que corresponde à alteração no equilíbrio da microbiota uterina e é o tema em questão.

A inflamação do endométrio pode comprometer a receptividade uterina, essencial para a implantação embrionária. O processo inflamatório altera a espessura e a vascularização do tecido endometrial, criando um ambiente hostil e inadequado para a fixação do embrião. Consequentemente, a endometrite está associada a falhas de implantação tanto em gestações naturais quanto em tratamentos de reprodução assistida, como a fertilização in vitro (FIV).

O diagnóstico da endometrite pode ser desafiador, especialmente na forma crônica. Os métodos diagnósticos incluem a histeroscopia, que permite a visualização direta da cavidade uterina, e a biópsia endometrial, utilizada para identificar a presença de células inflamatórias específicas. A coloração imuno-histoquímica para CD138 é uma técnica que auxilia na detecção de plasmócitos, células indicativas de inflamação crônica.

O tratamento geralmente envolve o uso de antibióticos direcionados aos agentes infecciosos identificados e o reequilíbrio da microbiota endometrial. É fundamental que o tratamento seja concluído antes de novas tentativas de gravidez, naturais ou assistidas, para aumentar as chances de sucesso na implantação embrionária.

É crucial que a inflamação endometrial seja adequadamente tratada nos casos de infertilidade, especialmente em tratamentos de reprodução assistida, antes da transferência embrionária.

Em resumo, a endometrite é uma condição que afeta diretamente a receptividade endometrial, sendo uma causa significativa de infertilidade e falhas de implantação. O diagnóstico precoce e o tratamento adequado são essenciais para restaurar a função uterina e aumentar as chances de uma gestação bem   sucedida.

A microbiota endometrial

tem um papel fundamental na fertilidade e no sucesso da gravidez e podem estar envolvidas em outras doenças como adenomiose e endometriose. Manter um equilíbrio saudável dessas bactérias é essencial para que o embrião consiga se implantar no útero para que a gravidez seja bem-sucedida. Quando essa microbiota está equilibrada, com predominância de bactérias benéficas como os Lactobacillus (“Bactérias do Bem”), o ambiente uterino se torna ideal para a implantação do embrião e o desenvolvimento da gestação.

Por que a microbiota é importante? O que acontece quando há um desequilíbrio (disbiose)?

A microbiota endometrial pode estar relacionada com endometrite crônica e vaginose bacteriana. Essas condições são caracterizadas pela presença de certas bactérias patogênicas (“Bactérias do Mal”) como Atopobium, Bifidobacterium, Chryseobacterium, Gardnerella, Haemophilus, Klebsiella, Neisseria, Staphylococcus e Streptococcus que estão associadas às doenças acima descritas. A presença dessas bactérias que invadem a cavidade endometrial, é o que chamamos de DISBIOSE ENDOMETRIAL e pode interferir na viabilidade da gravidez. Os Lactobacillus, “Bactérias do bem” protegem e devem estar presentes no útero em grande quantidade para criar um endométrio adequado e receptivo além de criar uma barreira contra bactérias nocivas, reduzindo inflamações e infecções que poderiam dificultar a gravidez. Um endométrio saudável aumenta as chances de sucesso em tratamentos como a fertilização in vitro (FIV) e na manutenção da gravidez.

Como evitar problemas?

A análise da microbiota endometrial é uma ferramenta importante para identificar desequilíbrios antes de tentar engravidar, principalmente nos tratamentos de fertilização assistida. Com um diagnóstico precoce, é possível tratar infecções e melhorar o ambiente uterino, aumentando as chances de sucesso na concepção e reduzindo o risco de abortos.

Quando deve ser indicado esta avaliação?

A avaliação da microbiota endometrial é indicada em casos de:

• Falhas recorrentes de implantação embrionária;
• Abortos de repetição.;
• Casos de infertilidade sem causa aparente;
• Inflamações ou infecções endometriais crônicas (endometrite crônica);
• Pesquisa complementar no tratamento da adenomiose e endometriose.

Coleta de Amostra e o momento ideal

A coleta da amostra do endométrio é realizada através biópsia endometrial. Ela pode ser feita por aspiração (utilizando uma cânula de Pipelle) ou durante um procedimento de histeroscopia.

Momento ideal: A coleta deve ser realizada na feita na fase lútea (pós-ovulação) do ciclo menstrual, o que corresponde à fase de receptividade endometrial. Este é o melhor momento para maximizar a precisão dos resultados

Métodos de Análise

Existem várias maneiras de avaliar a microbiota endometrial:]

1. Sequenciamento de DNA: O método mais moderno e preciso para identificar as espécies bacterianas presentes no endométrio é o sequenciamento de nova geração (NGS – Next-Generation Sequencing). Esse teste permite identificar o perfil completo da microbiota, incluindo bactérias benéficas e patogênicas. É por esta técnica que nós do IPGO damos preferência. O laudo que fornecemos contém informações essenciais que nos auxilia a prescrever os suplementos e medicamentos específicos após a interpretação dos resultados de sequenciamento genético como:

Avaliação de vários níveis de taxonomização de bactérias (classificação taxonômica é um sistema que organiza os seres vivos em categorias, de acordo com as suas características comuns e relações evolutivas):

• Filo, gênero, espécie, e achados atípicos;
• Perfil de comunidade;
• Lista completa das bactérias que compõem a microbiota endometrial;
• Percentual de bactérias benéficas, consideradas marcadores de saúde;
• Percentual de bactérias patogênicas, associados a condições de doenças e sintomas;
• Diversidade da microbiota endometrial.

A caracterização da microbiota endometrial de cada paciente obedece ao seguinte processo: primeiro, a amostra é processada para obtenção do DNA de todas as bactérias que estão presentes na amostra fornecida. Após a quantificação e análise de qualidade, o DNA é submetido à amplificação e realizada a classificação taxonômica.

 2. Microbiologia convencional: Culturas bacterianas de amostras endometriais podem identificar algumas bactérias patogênicas, entretanto, o método de sequenciamento é mais sensível do que o método de cultura.

3. Testes moleculares: Algumas clínicas usam testes específicos, como o Endometrial Microbiome Metagenomic Analysis (EMMA), que identifica o equilíbrio da microbiota endometrial, destacando a presença de Lactobacillus (essencial para um ambiente saudável) e outras bactérias potencialmente prejudiciais. Entretanto oferece menos detalhes quando comparamos com o método de sequenciamento.

Interpretação dos Resultados

A presença predominante de bactérias do gênero Lactobacillus é um indicativo de uma microbiota endometrial saudável. (veja a figura 2)

A presença de bactérias patogênicas, como Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Enterococcus faecalis, entre outras, pode sugerir um desequilíbrio microbiano, conhecido como disbiose endometrial e deve ser tratada.

A disbiose pode estar associada à endometrite crônica, o que pode interferir na receptividade endometrial.

Adenomiose e a Microbiota endometrial

A adenomiose é uma doença uterina caracterizada pela invasão do endométrio (tecido que reveste internamente o útero) no miométrio (camada muscular do útero). Embora não exista sintomas específicos, os mais comuns incluem cólicas menstruais intensas, sangramentos irregulares ou abundantes, e desconforto pélvico. Entretanto a infertilidade e as falhas de implantação é o que mais tem chamado a atenção. A causa exata da adenomiose não é completamente compreendida, mas a teoria mais aceita sugere que rupturas na Zona Juncional (uma espécie de membrana entre endométrio e miométrio) permitem a penetração anômala das glândulas endometriais na musculatura uterina. Contrações uterinas naturais e cirurgias como as curetagens entre outras. podem gerar microtraumas que facilitam essa invasão.

Os tratamentos incluem opções hormonais, como agonistas de GnRH (Zoladex^®, Neodecapeptyl^®, Lupron^®, Lectrum^®), inibidores de aromatase (letrozole), gestrinona, o DIU com levonorgestrel (Mirena^®, Kyleena^®), progestagênios (como Dienogeste) e moduladores seletivos de progesterona, entre outros, são possibilidades de tratamentos.

Estudos recentes apontam que a microbiota endometrial, composta pelos microrganismos presentes no ambiente uterino, podem ter um papel significativo na origem e progressão da doença.

Pacientes com adenomiose podem apresentar um desequilíbrio na microbiota endometrial, marcado por uma maior abundância de bactérias potencialmente prejudiciais, como Actinomyces e Ruminococcaceae, em comparação com mulheres saudáveis. Em contraste, bactérias como Ligilactobacillus, Lacticaseibacillus e Lactobacillus, amplamente encontradas em mulheres saudáveis, promovem um ambiente uterino protetor por meio da produção de lactato, que regula o pH e inibe o crescimento de microrganismos patogênicos. A redução desses gêneros em pacientes com adenomiose pode comprometer a defesa natural do útero, exacerbando processos inflamatórios e favorecendo alterações imunológicas.

O gênero Actinomyces tem sido consistentemente identificado como super-representado em pacientes com adenomiose e pode estar associado a respostas inflamatórias crônicas, características da doença, além de contribuir para a desregulação imunológica endometrial. Da mesma forma, a presença elevada de Ruminococcaceae reforça o ambiente inflamatório e disfuncional que favorece a progressão da adenomiose.

Estudos também sugerem que os padrões de microbiota endometrial podem variar entre os diferentes graus de agressividade da adenomiose, incipiente, focal difusa e adenomiomas (em forma de nódulos), destacando a complexidade da interação entre a microbiota e os tecidos uterinos.

Essas descobertas abrem caminhos para novas abordagens terapêuticas baseadas na modulação da microbiota. Intervenções destinadas a restaurar o equilíbrio bacteriano endometrial, como o uso de probióticos específicos ou estratégias antimicrobianas direcionadas, podem oferecer uma nova perspectiva no manejo clínico da adenomiose. No entanto, são necessários mais estudos para compreender plenamente essas relações e desenvolver tratamentos eficazes que abordem o papel da microbiota no desenvolvimento e progressão da adenomiose. 

Endometriose e a Microbiota Endometrial

A endometriose é uma doença ginecológica inflamatória crônica que afeta milhões de mulheres em todo o mundo. As causas da endometriose ainda não são totalmente esclarecidas mas acredita-se que a origem é multifatorial.  Existem várias teorias e entre elas, a teoria da menstruação retrógrada é a mais conhecida. Esta teoria explica que a endometriose pode ocorrer quando o sangue menstrual e o tecido endometrial são expelidos da cavidade uterina através das trompas em direção à pélvis e se implantam nos ovários, bexiga, intestino, peritônio e em outros órgãos. A endometriose pode trazer consequências graves à saúde da mulher, principalmente dores pélvicas e abdominais importantes e infertilidade. A endometriose é conhecida como a “Doença dos 6 D – Dismenorreia (cólica menstrual intensa, Dispareunia (dor na relação sexual), Disúria (dor ao urinar), Disquesia (dor ao evacuar), Dor pélvica crônica e DIFICULDADE DE ENGRAVIDAR.

Estudos recentes têm demonstrado a relação entre a microbiota endometrial e a origem da doença, destacando como o desequilíbrio microbiano (disbiose) pode influenciar o desenvolvimento e a progressão da doença. Evidências crescentes sugerem que a interação entre microrganismos do trato reprodutivo e fatores imunológicos e hormonais desempenha um papel fundamental nesse processo.

O artigo “Intricate Connections between the Microbiota and Endometriosis” explora como a disbiose, tanto no trato gastrointestinal como no trato reprodutivo feminino, incluindo o endométrio, podem levar a inflamações crônicas e disfunções imunológicas, criando um ambiente favorável à aderências, angiogênese e formação de lesões endometrióticas. Esse desequilíbrio é caracterizado pela redução de bactérias benéficas, como o gênero Lactobacillus, e pelo aumento de microrganismos potencialmente patogênicos, como a Escherichia coli (E. coli) e bactérias associadas à vaginose bacteriana.

Microrganismos e Seus Impactos na Endometriose

Entre as bactérias mais associadas à endometriose, destaca-se a E. coli, especialmente as cepas produtoras de toxinas como a toxina Shiga, que tem efeitos altamente inflamatórios. Essas toxinas estimulam a liberação de citocinas pró-inflamatórias, promovendo um estado de inflamação crônica no tecido endometrial. Outro microrganismo citado em estudos, como o artigo “Bacterial infection in endometriosis: a silver-lining for the development of new non-hormonal therapy?”, é o gênero Fusobacterium, cuja presença no tecido endometrial pode agravar a progressão da doença. Experimentos em modelos animais demonstraram que o uso de antibióticos de amplo espectro foi capaz de reduzir significativamente o tamanho de lesões endometrióticas, sugerindo novas abordagens terapêuticas.

Além disso, a redução de Lactobacillus, conhecido por produzir lactato que ajuda a manter o pH saudável do útero, compromete o equilíbrio microbiano e abre espaço para infecções e inflamações. A ausência dessas bactérias benéficas agrava o estado inflamatório, que é um dos pilares do desenvolvimento da endometriose.

 Interação da microbiota e função hormonal e imunológica

O desequilíbrio microbiano na endometriose pode desencadear processos como:

1. Inflamação Crônica: A liberação contínua de toxinas bacterianas e citocinas mantém um ambiente inflamatório que favorece a adesão celular e a angiogênese.
2. Disfunção Imunológica: A disbiose prejudica a eliminação de células endometriais deslocadas, facilitando a formação de novas lesões.
3. Alterações Hormonais: A microbiota pode influenciar o metabolismo do estrogênio, um hormônio-chave na progressão da endometriose.

Pesquisas também indicam que a própria endometriose pode induzir mudanças na microbiota uterina, criando um ciclo vicioso de exacerbação mútua entre a doença e o desequilíbrio microbiano.

Tratamentos Promissores

A manipulação da microbiota endometrial tem se mostrado uma estratégia promissora. O uso de antibióticos pode ser eficaz na redução de bactérias prejudiciais, como E. coli, Fusobacterium e Gardnerella vaginalis. Por outro lado, probióticos podem ajudar a restaurar as populações de bactérias benéficas, como Lactobacillus, promovendo um ambiente uterino mais equilibrado e menos inflamado.

Os avanços descritos nos artigos citados sugerem que intervenções baseadas na microbiota podem não apenas reduzir os sintomas da endometriose, mas também oferecer uma alternativa às terapias hormonais, que frequentemente apresentam efeitos colaterais significativos. Estudos futuros são essenciais para caracterizar a microbiota central do trato reprodutivo e desenvolver tratamentos personalizados baseados no microbioma.

Tratamentos

Caso seja identificada uma disbiose ou infecção, o tratamento pode incluir:

• Antibióticos: direcionados às bactérias patogênicas identificadas.
• Alimentação adequada: dieta mediterrânea (rica em ômega 3) é recomendada para melhora do microbioma. Ela inclui peixes, azeite e castanhas. Dieta rica em fibras, polifenóis (café preto, pecan, suco de uva, chocolate amargo) e elagitaninas (como framboesa, cranberry, cereja, amora) também podem ser benéficas.
• Suplementação específica: alguns suplementos podem ser recomendados, dependendo do caso, como ômega 3, cranberry, capsaicina (extraído da pimenta), gingerol (derivado do gengibre), entre outros.
• Prebióticos e Probióticos para restaurar os níveis saudáveis de Lactobacillus. Probióticos são os próprios microrganismos benéficos, que podem ser dados via oral ou via vaginal. Prebióticos são fibras e compostos não digeríveis que servem de alimento para as bactérias intestinais boas, promovendo seu crescimento e atividade, podendo também influenciar a flora vaginal e endometrial. São exemplos os frutooligossacarídeos (FOS), galactooligossacarídeos (GOS) e a inulina.
• Outros ajustes:
  • Higiene íntima adequada: evitar duchas vaginais e usar sabonetes neutros ou específicos para região íntima.
  • Saúde sexual: evitar lubrificantes com glicerina e parabenos, que pode alterar a microbiota vaginal e urinar após relações.

O acompanhamento da resposta ao tratamento pode ser feito com uma nova biópsia e análise da microbiota.

Monitoramento e Acompanhamento

Após o tratamento, pode ser importante monitorar a microbiota endometrial novamente, especialmente em pacientes que estão planejando iniciar tratamentos de fertilidade, como FIV (fertilização in vitro).

Conclusão

A relação do desequilíbrio da microbiota endometrial e gastrointestinal com a endometriose abre novas perspectivas para o manejo da doença. Entender como o equilíbrio microbiano influencia o sistema imunológico e hormonal pode levar ao desenvolvimento de terapias mais eficazes e menos invasivas. Estes artigos, entre outros, destacam a importância de intervenções direcionadas à microbiota, que podem revolucionar o tratamento da endometriose e melhorar significativamente a qualidade de vida das pacientes

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